Raptor annonce les résultats de l’essai de la cystéamine pour la maladie de Huntington
Raptor Pharmaceuticals annonce les résultats intermédiaires d’une étude à long terme sur la cystéamine dans la maladie de Huntington
Un composé chimique appelé cystéamine suscite depuis longtemps l’intérêt comme traitement potentiel de la maladie de Huntington. Raptor Pharmaceuticals vient d’annoncer les résultats intermédiaires d’une étude de la cystéamine chez des patients atteints de la MH. L’essai n’a pas atteint son objectif prédéfini, mais certains détails intéressants dans les données suggèrent que l’essai en cours mérite attention.
Trans-glu-quoi ?
La cystéamine est une substance avec une structure chimique très simple. Lorsqu’elle est administrée à des cellules cultivées en laboratoire, elle bloque l’activité de minuscules machines appelées transglutaminases tissulaires, ou tTG. En gros, les tTG fonctionnent comme des bâtons de colle cellulaires, collant les protéines ensemble en gros amas.
Parfois, faire coller les protéines ensemble est vraiment utile – la formation de nos cheveux et de notre peau ainsi que la coagulation sanguine dépendent tous du bon fonctionnement de ces petites machines à coller. D’autres fois, ce processus peut mal tourner et former des amas de protéines là où il ne devrait pas y en avoir.
MH, glutamine et tTG
La protéine huntingtine, qui est produite à partir du gène HD, est la source de la plupart des problèmes qui s’accumulent pour causer la maladie de Huntington. Les protéines effectuent la majorité du travail dans toutes les cellules de notre corps. Elles sont fabriquées en suivant les instructions codées dans notre ADN.
La mutation portée par tous les patients atteints de la MH est une expansion d’une séquence répétitive d’ADN dans le gène HD qui se lit ‘C-A-G’, encore et encore. Quand le gène HD est utilisé par une cellule pour fabriquer une protéine huntingtine, ces C-A-G supplémentaires conduisent à une longue séquence de l’élément constitutif des protéines appelé glutamine près d’une extrémité de la protéine huntingtine.
Quand cette séquence répétitive de glutamine est plus grande que la normale, toute la protéine huntingtine devient extra-collante. De nombreuses cellules des patients atteints de la MH, particulièrement les cellules cérébrales appelées neurones, contiennent des amas de protéines collantes, composés principalement de la protéine huntingtine mutante.
Ces amas de protéines collantes se retrouvent dans plusieurs autres maladies cérébrales, notamment les maladies de Parkinson et d’Alzheimer, bien que les amas soient constitués de substances différentes dans chaque cas. Cette caractéristique commune entre les maladies a suscité l’enthousiasme des scientifiques de la MH lorsqu’elle a été décrite pour la première fois, dans les années 1990.
Le collage des protéines accélère-t-il la maladie de Huntington ?
Revenons aux transglutaminases tissulaires ! Ces machines à coller utilisent la glutamine dans la réaction chimique collante qu’elles effectuent. C’est la même glutamine qui se trouve en quantité excessive dans la version mutante de la protéine HD.
Au début des années 2000, il y a eu une série d’études montrant que les tTG peuvent faire que les protéines huntingtine mutantes s’agglutinent plus rapidement, accélérant la formation de gros amas de protéines dans les cellules.
Cela a donné aux scientifiques un bon modèle pour expliquer comment la maladie de Huntington pourrait se produire : la mutation HD rend la protéine huntingtine extra-collante, elle est collée en gros amas de déchets par les tTG, puis les cellules cérébrales tombent malades et la MH en résulte. C’était une idée particulièrement excitante car les scientifiques savaient que des substances chimiques simples comme la cystéamine bloquent les tTG, et pourraient donc être utiles comme médicaments contre la MH.
En supposant que ces idées soient vraies, nous devrions pouvoir bloquer les tTG avec la cystéamine, ralentir l’accumulation de déchets cellulaires et prévenir la MH. Tentés par cette logique, les scientifiques de la MH se sont précipités pour tester l’idée.
En effet, le traitement des souris MH avec la cystéamine (ou l’élimination totale des tTG par des astuces génétiques) a amélioré leurs symptômes de MH. Super, non ?
« Nous en sommes à penser que le médicament pourrait fonctionner, s’il est testé sur la bonne population, mais nous ne pouvons pas être sûrs si le seul résultat positif était un coup de chance. »
Eh bien, les résultats se sont avérés pas si simples. Les souris traitées avec la cystéamine allaient mieux, mais
Cibles et mécanismes, qui en a besoin ?
Lors du développement de médicaments, les scientifiques parlent souvent de cibles et de mécanismes. Une ‘cible’ est la partie spécifique de la cellule sur laquelle on essaie de faire agir le médicament. Dans ce cas, la cible proposée pour la cystéamine était les tTG – les machines dont on essaie de modifier le travail avec un médicament.
Nous concevons des médicaments pour qu’ils se fixent à certaines cibles car nous essayons d’interférer avec un ‘mécanisme’ spécifique. C’est le processus cellulaire que vous pensez devoir ralentir ou accélérer pour faire mieux fonctionner les cellules.
Dans ce cas, le mécanisme proposé pour la cystéamine était qu’elle bloquerait les tTG, ce qui entraînerait moins d’agglutination de la protéine HD mutante, et que les cellules seraient plus saines en conséquence.
Les souris MH traitées avec la cystéamine allaient mieux, mais n’avaient pas moins d’amas de protéines. Cela suggère que le médicament était bénéfique, mais que le mécanisme proposé était probablement erroné.
Est-ce que cela importe ? De nombreux médicaments ont été développés sans comprendre leur mécanisme. Les gens ont mâché de l’écorce de saule pendant des millénaires pour soulager la douleur, sans comprendre qu’un composé qui s’y trouve, l’acide acétylsalicylique, interfère avec le processus d’inflammation.
Mais si nous voulons développer de meilleurs médicaments, il est utile de comprendre le mécanisme par lequel ils fonctionnent. Cette connaissance permet aux scientifiques en laboratoire de créer de nouvelles variations du composé qui fonctionnent mieux.
Donc, un médicament sans mécanisme est préférable à un coup de pied dans la tête, mais ce n’est pas le meilleur scénario pour un chasseur de médicaments.
La cystéamine fertilise-t-elle les cellules cérébrales ?
En 2006, un groupe dirigé par Sandrine Humbert de l’Institut Curie en France a proposé un nouveau mécanisme pour expliquer comment la cystéamine pourrait fonctionner. Son groupe a traité des souris avec de la cystéamine et a découvert qu’elle augmentait les niveaux d’une substance très importante connue sous le nom de facteur neurotrophique dérivé du cerveau, ou BDNF.
Le BDNF agit comme un ‘fertilisant’ pour les cellules cérébrales, et des niveaux réduits de BDNF ont été proposés comme contribuant au développement de la maladie de Huntington. Donc, si la cystéamine augmente les niveaux de BDNF dans le cerveau, cela pourrait être un argument vraiment favorable en sa faveur.
Lequel des mécanismes est en jeu lorsque les humains prennent de la cystéamine n’est pas clair et doit être suivi pour les futurs travaux avec ce médicament.
La conception de l’essai CYST-HD
L’essai CYST-HD a été conçu pour tester si la cystéamine est efficace pour ralentir la progression de la MH. L’essai a recruté 96 patients atteints de la MH au Centre Hospitalier Universitaire d’Angers en France.
L’essai était prévu pour durer 3 ans, ce qui est plus long que la plupart des essais de ce type pour la MH. C’est une bonne idée, car cela donne au médicament une plus longue période pour avoir un effet, ce qui pourrait être nécessaire dans des maladies à progression lente comme la MH. Les résultats récemment annoncés sont ceux du point médian de l’étude – 18 mois après que tous les patients ont commencé le traitement.
Chacun des 96 patients a été assigné à prendre soit une forme brevetée de cystéamine connue sous le nom de RP103, fabriquée par Raptor Pharmaceuticals, soit à un groupe de contrôle qui prenait des pilules inactives appelées placebo. Le médicament semblait assez bien toléré, car 89 des 96 patients continuent de prendre leur médicament assigné après 18 mois.
Un autre aspect intéressant de cette étude est qu’après 18 mois, tous les sujets ont été transférés à la prise de RP103. Ainsi, si le médicament a un effet bénéfique, personne n’est coincé à prendre un placebo pendant toute la durée de 3 ans.
Étant donné la longue durée de cette étude, les chercheurs ont décidé de laisser tous les participants continuer à prendre leurs autres médicaments. Il serait difficile pour les patients d’arrêter leurs autres médicaments pendant la durée d’un essai de 3 ans.
Qu’ont-ils découvert ?
Raptor a annoncé les résultats à 18 mois avec RP103 dans un communiqué de presse affirmant « Une progression significativement plus lente du score moteur total chez les patients traités par RP103 sans tétrabénazine ». Cela semble bien, mais que signifie-t-il ?
Chaque fois que deux groupes de patients sont mesurés sur un symptôme, il y aura forcément une différence entre eux. La question importante est de savoir si cette différence est due au hasard ou est un effet réel d’un médicament. Les scientifiques utilisent des tests statistiques pour nous dire à quel point une différence est ‘surprenante’. Si elle est vraiment surprenante, nous croyons que la différence est réelle plutôt que due au hasard. Nous appelons cela un résultat statistiquement significatif.
Le ‘score moteur total’ est une mesure de la gravité des symptômes moteurs d’un patient atteint de la maladie de Huntington. Les patients traités à la cystéamine avaient des scores moteurs légèrement meilleurs que ceux du groupe placebo dans l’essai CYST-HD. Cependant, la différence entre eux n’était pas très importante, et les tests statistiques ont montré qu’elle n’était pas statistiquement significative.
Cependant, rappelez-vous que les patients avaient été autorisés à continuer à prendre leurs médicaments habituels. Un médicament courant, la tétrabénazine, est fréquemment utilisé et est connu pour améliorer le score moteur total.
Les scientifiques de Raptor ont pensé que la tétrabénazine pourrait interférer avec le résultat de l’essai en masquant les bénéfices du RP103. Ils ont donc décidé de diviser les participants entre ceux qui prenaient de la tétrabénazine et ceux qui n’en prenaient pas.
Dans le groupe de patients qui ne prenaient pas de tétrabénazine, il y avait une amélioration des symptômes moteurs chez les personnes prenant RP103. Cette amélioration était statistiquement significative, contrairement à la différence chez les patients prenant à la fois la tétrabénazine et RP103.
Alors, ça a marché ou pas !?
Allez Jeff, dis-nous franchement : cet essai a-t-il échoué ou a-t-il réussi ?
Ce n’est pas simple de dire avec certitude si RP103 a eu un impact. Pour comprendre pourquoi, imaginez que nous jouons au billard. Au billard, si vous allez faire un coup complexe, vous devez dire à l’avance ce que vous allez faire. Annoncer vos plans avant de faire votre coup fantaisiste est la seule façon de convaincre les spectateurs que c’est ce que vous aviez prévu de faire.
Raptor a effectivement réussi un coup fantaisiste – un groupe de patients atteints de la MH avait des scores moteurs ‘significativement’ meilleurs. Malheureusement, ils n’avaient pas annoncé ce coup avant de le faire. Et le coup qu’ils avaient annoncé à l’avance – la comparaison entre tous les patients traités par RP103 et le placebo – a manqué la poche.
Nous en sommes donc à penser que le médicament pourrait fonctionner, s’il est testé sur la bonne population, mais nous ne pouvons pas être sûrs si le seul résultat positif était un coup de chance.
Et maintenant ?
Ces résultats n’ont pas encore passé le processus d’examen par les pairs, où d’autres scientifiques ont la possibilité de voir toutes les données en détail. Ce que nous savons jusqu’à présent provient du communiqué de presse et d’une conférence téléphonique avec Raptor.
Comme nous le savons, la maladie de Huntington ne se limite pas aux symptômes moteurs. Donc, bien qu’une amélioration du score moteur dans un sous-groupe de patients soit encourageante, un résultat significatif dépendra de l’observation d’un ralentissement de la progression dans d’autres domaines comme les problèmes de réflexion aussi, et des mesures globales de la ‘qualité de vie’.
Lorsque le rapport complet sera publié, HDBuzz écrira une analyse plus complète des données, incluant espérons-le d’autres mesures de la façon dont ces patients se débrouillaient dans leur vie quotidienne.
Plus important encore, pendant que nous attendons, l’essai continue. Tous les patients inscrits prennent maintenant de la cystéamine jusqu’à 36 mois de traitement. Cette étude à plus long terme nous permettra, espérons-le, d’avoir une idée plus solide des effets positifs potentiels du médicament pour les personnes, et les premiers résultats sont un indice intéressant.
Plus encourageant encore, Raptor a obtenu l’approbation pour la cystéamine chez les humains atteints d’une autre maladie, affectant les reins (cystinose néphropathique). Cela donne l’espoir que, si les données à 36 mois fournissent des preuves suffisantes, le chemin vers la clinique pour la cystéamine pourrait être simple pour les patients atteints de la maladie de Huntington.
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