Le cerveau dans la maladie de Huntington : plus grand que la somme de ses parties ?
Une nouvelle étude importante pose la question : quelles parties du cerveau pourraient avoir le plus besoin d’aide dans la MH ?
Les symptômes de la MH sont causés par des dommages au cerveau, mais toutes les parties du cerveau ne sont pas affectées de manière égale. Cela soulève une question importante – si nous avions un traitement qui ne pouvait aider qu’une petite partie du cerveau, quelle partie choisirions-nous ? Une nouvelle étude sur des souris de William Yang, à UCLA, tente de répondre à cette question.
Quelle région du cerveau cause la MH ?
Les principaux symptômes de la maladie de Huntington sont familiers à la plupart des membres de familles MH : déclin des capacités de réflexion, augmentation des problèmes émotionnels et troubles du mouvement. Les scientifiques croient que ces problèmes ont tous leur origine dans le dysfonctionnement et la perte de cellules dans le cerveau.
Mais pas n’importe où dans le cerveau – le schéma de perte cellulaire dans la MH est très spécifique. Avec les cerveaux de personnes décédées d’une gamme de maladies cérébrales, un médecin talentueux pourrait te dire lesquelles sont mortes de la MH, comparé aux patients décédés de la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson. Ils peuvent faire cela parce que, dans chaque cas, la maladie est associée à certaines parties du cerveau étant affectées plus prominemment que d’autres.
La partie la plus vulnérable du cerveau dans la MH s’appelle le striatum. Le striatum est une structure relativement petite, profondément sous la partie extérieure plissée du cerveau, qui s’appelle le cortex.
Au cours de la MH, les cellules dans le striatum et le cortex rétrécissent, dysfonctionnent et finissent par mourir. Étude après étude, enquêtant sur plusieurs centaines de volontaires, a trouvé que le striatum est le premier endroit dans le cerveau qui rétrécit chez les personnes porteuses de la mutation MH.
Connectivité cérébrale
À bien des égards, le cerveau est unique comparé aux autres organes de ton corps. Une façon dont le cerveau est unique est que les cellules qui nous aident à penser, appelées
Les connexions dans le cerveau ne sont pas aléatoires : des parties spécifiques du cerveau savent que leur travail est de se parler les unes aux autres. Tu veux t’assurer que le nerf optique sortant de l’arrière de ton œil est correctement attaché à la partie de ton cortex qui gère la vision, par exemple.
De cette façon, le striatum et le cortex sont très étroitement connectés – en fait, le cortex envoie peut-être des milliards de connexions vers le striatum. Fait intéressant, les connexions ne vont pas dans les deux directions – le striatum envoie ses propres connexions ailleurs dans le cerveau.
Être connectés les uns aux autres n’est pas seulement comment les neurones restent en communication entre eux, c’est en fait comment ils restent vivants. Pendant de nombreuses années, les scientifiques ont su que les neurones privés de leurs connexions avec d’autres neurones vont en fait mourir !
« Est-ce que traiter le striatum suffit ? La réponse, basée sur les meilleures données que nous avons jusqu’à présent, est « probablement pas ». »
Cela soulève des questions intéressantes dans la MH. Étant donné que le cortex et le striatum semblent tous deux rétrécir dans la MH, quel tissu est responsable de quels symptômes particuliers de la MH ? Est-ce que la perte du striatum (la partie profonde du circuit) mène à la perte du cortex, ou vice versa ?
Astuces de souris
Ces types de questions ne peuvent pas être répondues chez les êtres humains, mais nous pouvons utiliser des souris pour essayer d’aller au fond de ce qui se passe dans le cerveau de la maladie de Huntington. Une équipe de scientifiques dirigée par William Yang, à UCLA, a utilisé un type spécial de souris MH pour essayer de comprendre ces questions.
Les souris utilisées par William ont été génétiquement manipulées pour avoir un gène MH mutant (bien que les souris normales n’attrapent jamais la MH). L’équipe de Yang a donné à ces souris une particularité génétique spéciale – leur gène MH mutant peut être éteint dans des parties spécifiques du cerveau, choisies par les scientifiques élevant les souris.
Cela nous donne la capacité de comparer trois souris MH différentes : des souris MH « régulières », avec l’anormal actif dans tout le cerveau ; des souris MH sans gène MH mutant dans leur striatum ; et des souris MH sans gène MH mutant dans leur cortex. En comparant ces groupes, nous pouvons essayer de comprendre quelle région du cerveau est la plus importante pour produire les symptômes de la MH, au moins dans ce modèle de souris.
Résultats
Le groupe de Yang s’est tourné vers un nombre de tests utilisés dans les laboratoires pour mesurer le comportement des souris qui sont déjà connus pour être changés chez les souris MH. Dans ces tests, les souris MH ont performé moins bien que les souris normales, comme attendu.
Basé sur le fait que le striatum est la partie la plus affectée du cerveau chez les patients MH, nous pourrions nous attendre à ce que se débarrasser du gène MH mutant ici serait du plus grand bénéfice pour les souris. Se débarrasser du gène MH mutant dans le striatum a mené à quelque amélioration dans le comportement des souris MH, bien que les nombres étaient un peu bas pour être certain.
Étonnamment, les souris manquant du gène MH mutant dans le cortex (qui est affecté plus tard chez les personnes) semblaient faire mieux que les souris MH manquant du gène MH dans le striatum – suggérant que le cortex est vraiment important dans la MH.
Une tendance similaire a été vue quand l’équipe a regardé les changements dans la structure physique du cerveau, qui a encore révélé que les souris MH sans gène MH mutant dans leur cortex avaient l’air mieux que les souris MH sans gène MH mutant dans le striatum.
Finalement, l’équipe de Yang a noté que pour complètement prévenir les symptômes de la MH, il était nécessaire d’éteindre le gène dans le cortex et le striatum.
Implications
Cette étude suggère que la protéine mutante de la maladie de Huntington cause des problèmes dans le cortex et le striatum – et que les deux régions sont importantes.
Toute thérapie qui cible seulement le striatum pourrait avoir une efficacité limitée, étant donné les problèmes restants ailleurs dans le cerveau. Cette question n’est pas seulement académique – certaines thérapies proposées pour la MH, incluant certaines formes de thérapie génique et de remplacement de cellules souches, cibleront probablement seulement le striatum.
Ce travail repose sur des astuces génétiques qui ne sont pas possibles chez les humains, donc il ne pointe pas directement vers une thérapie pour les personnes. Mais il utilise ces astuces pour découvrir une réponse à une question sur laquelle les scientifiques de la MH ont débattu pendant longtemps : « est-ce que traiter le striatum suffit ? » La réponse, basée sur les meilleures données que nous avons jusqu’à présent, est « probablement pas ».
Alors pourquoi sommes-nous excités par ce nouveau travail ? Parce que nous préférerions apprendre ces leçons chez les souris, et les utiliser pour concevoir les meilleures études possibles chez les humains avec la MH. Ce travail est une pièce importante du puzzle, et espérons qu’il nous aidera à concevoir les meilleurs essais cliniques possibles dans le futur.
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