Une mise à jour confirme que l’essai de « silençage génique » de la maladie de Huntington est sur la bonne voie
Ionis annonce que son essai d’HTTRx, destiné à réduire la protéine huntingtine, est entièrement recruté et prévoit de l’étendre
Ionis Pharmaceuticals a lancé le tout premier essai d’un médicament réduisant la huntingtine – parfois appelé « médicament de silençage génique » – fin 2015. Dans une mise à jour importante, l’entreprise a annoncé deux étapes cruciales : l’essai est maintenant entièrement recruté, et une « extension en ouvert » sera activée pour les volontaires de l’essai actuel. Bien que rien ne soit garanti, cela augure bien de l’avenir de ce programme important.
Un récapitulatif rapide sur la réduction de la huntingtine
L’idée d’« éteindre » la cause de la maladie de Huntington fut l’une des premières pensées qui vinrent à l’esprit des chercheurs quand le gène HD fut découvert en 1993.
Le premier progrès majeur pour y parvenir est arrivé il y a environ une décennie, quand plusieurs études sur des souris ont rapporté un succès dans la réduction de l’activité du gène. Cela a diminué les niveaux de la protéine dont le gène est la recette : la
Ces médicaments réduisant la huntingtine agissent tous de manière similaire – en « tirant sur le messager ». Un gène est une recette pour une protéine, mais entre le gène et la protéine, un messager chimique est créé qui est essentiellement une copie de travail du gène. Se débarrasser du messager casse la chaîne de production, donc moins de protéine est produite.
Les médicaments réduisant la huntingtine sont fabriqués à partir de molécules similaires à l’ADN, la substance qui compose nos gènes. Ces types de produits chimiques ont la capacité spéciale de se coller fortement les uns aux autres, si la séquence de « lettres » génétiques correspond correctement. Les fabricants de médicaments peuvent construire des molécules sur mesure avec une séquence qui se collera à la molécule messagère du gène de la huntingtine, mais pas aux autres messagers.
Quand la cellule voit que le messager a une molécule de médicament collée dessus, elle reconnaît que quelque chose d’inhabituel s’est produit, et répond en supprimant la molécule messagère. Finalement, cela diminue le niveau de la protéine.
Les molécules de médicament elles-mêmes existent en plusieurs variétés différentes. Certaines sont fabriquées à partir d’ARN (la substance dont le messager est fait), tandis que d’autres sont fabriquées à partir d’ADN (la substance dont nos gènes sont faits).
Un mot rapide sur la terminologie. Beaucoup de gens, y compris HDBuzz, ont appelé ceux-ci des médicaments de « silençage génique ». Cela suggère légèrement qu’on essaie d’éteindre complètement le gène, ce qui n’est probablement ni possible ni souhaitable. Donc, de plus en plus, tu nous entendras les appeler médicaments « réduisant la huntingtine ». On utilisera encore l’expression « silençage génique » de temps en temps, pour que les gens puissent trouver le dernier article s’ils cherchent le terme le mieux connu sur Google.
L’essai actuel
Quand elle a commencé à travailler sur HD il y a plus d’une décennie, l’entreprise basée en Californie derrière l’essai actuel s’appelait Isis Pharmaceuticals. Beaucoup de choses ont changé depuis, y compris le nom de l’entreprise – depuis 2015 elle s’appelle Ionis.
Le médicament d’Ionis est un oligonucléotide antisens, ou ASO. Cela signifie que c’est un simple brin d’ADN chimiquement modifié, conçu pour se coller à la molécule messagère du gène de la huntingtine.
Juste pour garder les choses excitantes, le médicament lui-même porte deux noms. Il s’appelait initialement ISIS-443139, mais dernièrement il s’appelle IONIS-HTTRx ou juste HTTRx – une combinaison d’HTT, l’abréviation que les scientifiques utilisent pour le gène de la huntingtine, et Rx, un symbole utilisé dans l’industrie pharmaceutique signifiant un traitement ou une prescription.
« L’étude d’extension en ouvert ne sera disponible qu’aux volontaires de l’essai actuel. »
(Fait amusant : l’origine de « Rx » est inconnue, mais elle pourrait venir du mot latin « recipe ».)
L’essai d’Ionis, dirigé en partenariat avec le Prof Sarah Tabrizi de l’University College London, était la première fois qu’un médicament ciblé réduisant la huntingtine avait été testé chez l’humain. Comme pour le premier essai de tout nouveau médicament, l’objectif principal de l’essai est la sécurité.
Pour atteindre le cerveau, les médicaments ASO comme HTTRx doivent être injectés dans le liquide spinal en utilisant une aiguille fine. Cela s’appelle injection intrathécale. Bien que cela puisse sembler horrible, c’est une méthode couramment utilisée pour traiter le cerveau dans d’autres conditions comme le cancer. Une procédure étroitement liée – la ponction lombaire ou ponction spinale – est très largement utilisée, et en effet de nombreuses centaines de volontaires de familles de la maladie de Huntington ont subi cette procédure pour donner du précieux liquide spinal pour aider à la recherche HD.
L’essai de sécurité HTTRx actuel implique des patients avec des symptômes précoces de la maladie de Huntington. Après une évaluation clinique approfondie, chaque volontaire reçoit quatre injections du médicament à intervalles mensuels, suivies d’une collecte finale de liquide spinal.
Tout au long de l’essai, un bras placebo a été utilisé, pour aider à distinguer les effets du médicament des effets d’être dans l’essai, comme la procédure d’injection. L’essai a un design d’escalade de dose : de très faibles doses ont été données au début, avec des volontaires ultérieurs recevant des doses plus élevées.
Quoi de neuf
Le communiqué de presse d’aujourd’hui d’Ionis – la première mise à jour officielle depuis le début de l’essai – apporte des nouvelles prudemment optimistes. Il contient deux annonces importantes. Premièrement, le recrutement dans l’essai actuel est terminé. Et deuxièmement, l’entreprise lance une extension en ouvert à l’essai actuel.
L’achèvement du recrutement est une étape importante pour tout essai, mais pour celui-ci c’est particulièrement significatif. L’essai impliquait un certain nombre de « premières » – le premier médicament ASO donné aux patients HD, la première fois que l’injection intrathécale avait été utilisée dans HD – et chaque escalade de dose apportait à la fois l’espoir de bénéfices plus forts et un plus grand risque d’effets indésirables.
Tout au long d’un essai comme celui-ci, un comité indépendant d’experts examine régulièrement toutes les données de sécurité pour chercher tout signe de danger ou de dommage. La nouvelle que l’essai est entièrement recruté et que les derniers patients passent par les procédures est une forte suggestion que même aux doses les plus élevées, la sécurité du médicament semble bonne. Malgré des tests de sécurité exhaustifs avant d’aller chez les patients, tout médicament peut produire des effets indésirables, donc c’est vraiment la meilleure nouvelle qu’on puisse espérer entendre à ce stade.
Dans les mots du communiqué de presse : « Le profil de sécurité et de tolérabilité d’IONIS-HTTRx dans les cohortes terminées de l’étude de Phase 1/2a soutient son développement continu ». Bravo de notre part.
Avec le recrutement terminé, Ionis est maintenant en position d’établir un calendrier pour l’achèvement de l’essai et la première publication de ses résultats. Les « résultats principaux » sont attendus vers la fin de 2017. D’après notre expérience, les résultats d’un essai comme celui-ci pourraient ne pas sortir tous en même temps. Les données de sécurité pourraient sortir en premier, mais l’information sur si le traitement avec HTTRx a diminué le niveau de protéine huntingtine dans le liquide spinal – un résultat de « biomarqueur » très attendu – pourrait prendre un peu plus de temps à se matérialiser.
Une extension en ouvert
L’essai HTTRx actuel a un design en aveugle : certains volontaires ont reçu quatre injections ne contenant aucun médicament actif – et ni les patients ni le personnel de l’essai ne savaient qui recevait le médicament ou le placebo.
Dans un essai d’extension en ouvert, ou OLE, les volontaires d’un essai en aveugle sont invités à revenir pour des doses supplémentaires, et chaque volontaire reçoit le médicament actif plutôt que certains recevant le médicament et d’autres le placebo – habituellement à la dose la plus élevée qui a été essayée en sécurité dans l’essai en aveugle.
Ionis avait précédemment dit qu’une extension en ouvert pourrait être mise en place si les données de l’essai de sécurité semblaient bonnes. On ne veut pas trop lire dans une brève annonce, mais faire une OLE n’est pas bon marché pour un sponsor d’essai, donc cette annonce nous donne certainement de l’optimisme sur tout le programme HTTRx.
L’étude d’extension en ouvert ne sera disponible qu’aux volontaires de l’essai actuel. Cela signifie qu’elle se déroulera dans les mêmes centres d’étude au Royaume-Uni, au Canada et en Allemagne. La durée et le design exact de l’OLE n’ont pas encore été annoncés, mais elle fournira une richesse d’informations qu’Ionis et son partenaire, Roche, peuvent utiliser pour planifier leurs prochaines étapes.
Remercier nos héros
Un avantage important d’une extension en ouvert est qu’elle récompense les volontaires qui ont participé à l’étude originale en leur donnant un accès garanti au médicament actif. On est particulièrement contents de cet aspect de l’annonce. Les participants à cet essai étaient tous des membres de familles de la maladie de Huntington qui ont donné beaucoup de temps pour recevoir des injections spinales d’un médicament qui, au début de l’essai, n’avait jamais été donné à des humains auparavant. Ceux qui se sont inscrits plus tard ont reçu des doses plus élevées que quiconque n’avait reçues précédemment.
Quel que soit le résultat, ces volontaires ont accepté un risque personnel, et dans la plupart des cas l’ont fait pour aider les autres plutôt qu’eux-mêmes. Toute notre communauté doit à ces héros une dette de gratitude pour leur bravoure et leur service. Rejoins-nous pour les saluer sur les réseaux sociaux en utilisant le hashtag #HDResearchHeroes.
Quelle est la prochaine étape ?
« Ionis a dit : « la prochaine étape pour ce programme sera de mener une étude pour investiguer si diminuer la protéine huntingtine mutante avec IONIS-HTTRx peut ralentir la progression de cette terrible maladie. » »
L’extension en ouvert commencera bientôt, probablement dans les prochains mois. Les volontaires de l’essai de sécurité seront contactés par les sites d’étude, avec des informations sur comment et quand ils peuvent s’inscrire pour l’OLE. Pendant ce temps, les participants encore dans l’essai en aveugle devront finir leur participation avant de passer à l’extension en ouvert.
Si tu n’étais pas dans l’essai de sécurité en aveugle, tu ne pourras pas t’inscrire pour l’extension en ouvert. Ne contacte pas les sites d’étude à moins que tu n’aies été dans l’essai original.
Vers la fin de 2017, on peut s’attendre à entendre une annonce officielle sur les résultats de l’essai en aveugle. Ne sois pas déçu si cela se limite aux données de sécurité dans un premier temps. « Sûr et bien toléré » devrait être de la musique aux oreilles des membres de familles HD après un essai de ce genre !
Plus tard, peut-être début 2018, il pourrait y avoir une annonce séparée sur certains des résultats plus expérimentaux de l’essai de sécurité – des choses comme si HTTRx a diminué le niveau de huntingtine dans le liquide spinal.
La prochaine grande nouvelle, si tout continue à bien aller, pourrait être une annonce d’un essai d’efficacité, testant HTTRx assez longtemps pour déterminer s’il ralentit la progression de la maladie. Roche a maintenant le droit d’opter, de reprendre le développement du médicament et de mener un tel essai basé sur son propre processus de prise de décision. Avec un peu de chance, on pourrait entendre parler de ça dans les mois qui viennent aussi.
Soulignant leur désir de faire avancer le médicament, dans une annonce séparée faite directement à la communauté HD, Ionis a dit « À l’achèvement de l’étude, la prochaine étape pour ce programme sera de mener une étude pour investiguer si diminuer la protéine huntingtine mutante avec IONIS-HTTRx peut ralentir la progression de cette terrible maladie. »
Pour l’instant, on n’a aucune idée de quand la prochaine grande étude commencera, mais notre meilleure estimation serait fin 2018 ou début 2019. Quant à quand, et combien de patients, et quels pays et sites – c’est juste trop tôt pour être sûr, mais Ionis dit « Les futures études pour le programme seront menées globalement et incluront des sites d’étude américains ». Pour le reste, tu peux être sûr que tu en liras d’abord sur HDBuzz.
Rien n’arrive assez vite pour les gens dont les familles sont impactées par HD – mais c’est un moment pour faire une pause et être content que, pour ce programme important de réduction de la huntingtine, les nouvelles jusqu’à présent sont toutes bonnes.
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