Succès ! Un médicament ASO réduit les niveaux de protéine mutante chez les patients atteints de la maladie de Huntington
Incroyable nouvelle d’Ionis et de Roche ! Le médicament HTTRx réduit avec succès la protéine huntingtine nocive dans le liquide céphalo-rachidien
Dans une annonce qui restera probablement comme l’une des plus grandes avancées dans la maladie de Huntington depuis la découverte du gène HD en 1993, Ionis et Roche ont annoncé aujourd’hui que le premier essai sur l’homme d’un médicament réduisant la huntingtine, IONIS-HTTRx, démontre qu’il réduit la huntingtine mutante dans le système nerveux, et qu’il est sûr et bien toléré.
De quoi s’agit-il, cette histoire de réduction de la huntingtine ?
La thérapie qui nous enthousiasme le plus pour la maladie de Huntington est appelée réduction de la huntingtine. Vous pourriez également entendre parler de cette approche sous le nom de silence génique, mais réduction de la huntingtine est plus précis, comme nous l’expliquerons.
Tout le monde a deux copies du gène HD – une héritée de sa mère et l’autre de son père. Chez les personnes destinées à développer la MH, l’une de ces copies du gène HD est modifiée, ou mutée, d’une manière très spécifique.
Juste au début du gène HD se trouve une séquence répétitive qui se lit, dans le code utilisé par les scientifiques pour décrire l’ADN, C-A-G. Les personnes qui ne développeront pas la maladie de Huntington ont environ 20 répétitions de cette séquence, tandis que chez les personnes destinées à développer la MH, elle est plus longue, le plus souvent 40 répétitions CAG ou plus.
Nos cellules utilisent les gènes comme des recettes pour construire des protéines – de petites machines moléculaires qui font des choses utiles dans les cellules. Lorsqu’une cellule a besoin de fabriquer davantage d’une certaine protéine, des copies des instructions sont faites dans un produit chimique étroitement lié à l’ADN, appelé ARN. Les scientifiques appellent cette copie brouillon d’un gène l’ARN messager car il transporte l’information de chaque gène de l’ADN aux machines de construction de protéines des cellules.
Cela signifie qu’il existe plus d’un endroit dans la cellule où nous pouvons trouver l’information contenue dans la mutation HD – la répétition anormalement longue trouvée dans l’ADN des personnes est également copiée dans le messager, l’ARN. En fin de compte, les cellules utilisent ce message ARN comme instructions pour construire une protéine – la protéine huntingtine.
La plupart des recherches sur la MH suggèrent que c’est la protéine huntingtine, et non son gène ou son messager, qui provoque le dysfonctionnement et la mort des cellules cérébrales chez les personnes atteintes de la MH. Mais ce que nous savons avec certitude, c’est que chaque personne atteinte de la MH possède une copie mutée du gène HD, qui sert de plan pour la protéine toxique. Cela fait du gène HD mutant l’ennemi numéro un pour ceux d’entre nous qui travaillent au développement de nouvelles thérapies.
Les progrès rapides de la science au cours des dernières décennies ont donné aux scientifiques une grande boîte à outils pour désactiver sélectivement des gènes spécifiques. Certaines techniques, comme les oligonucléotides antisens, existent depuis des décennies. Des techniques plus récentes, notamment les outils d’édition du génome comme CRISPR/Cas9, n’ont été découvertes et développées qu’au cours des dernières années.
Bien que les détails des technologies diffèrent, dans le monde de la MH, elles ont toutes une application potentielle passionnante : réduire la quantité de protéine huntingtine. Dans de nombreux essais sur des animaux, utilisant un large éventail de ces outils de silençage, lorsque les chercheurs désactivent le gène huntingtine anormal, les modèles animaux de la MH s’améliorent, ou ne tombent jamais malades en premier lieu.
C’est de la science cool, mais personne ne se soucie vraiment de guérir la maladie de Huntington chez une souris, une mouche des fruits ou un ver. Nous voulons guérir la MH chez l’espèce qui compte le plus pour nous : les humains atteints de la MH.
Rappel : quelle est l’histoire de ce médicament et de cet essai ?
Parmi toutes les technologies de réduction de la huntingtine qui existent, l’approche la plus développée est appelée oligonucléotides antisens ou ASO. Ce sont de courts fragments d’ADN construits sur mesure et chimiquement modifiés qui peuvent entrer librement dans les cellules. Une fois à l’intérieur, ils localisent et aident à détruire un ARN messager spécifique – dans ce cas, celui qui indique aux cellules comment fabriquer la protéine huntingtine.
Ionis Pharmaceuticals, à Carlsbad en Californie, développe des ASO pour toute une série de maladies depuis des décennies. Il y a des années, ils ont réalisé que la MH était parfaitement adaptée à leur technologie, car nous savons que si, chez les animaux, nous réduisons les niveaux de la protéine huntingtine dans le cerveau, nous améliorons leurs symptômes de type MH.
« Dans l’étude de phase 1/2a, des réductions dose-dépendantes de la huntingtine mutante ont été observées chez les patients traités avec IONIS-HTTRx »
L’année dernière, Ionis a connu un énorme succès avec un ASO pour une autre maladie du cerveau appelée amyotrophie spinale (SMA). Ces essais ont testé si un ASO administré dans le liquide céphalo-rachidien pouvait aider à améliorer l’état des bébés nés avec cette horrible maladie mortelle. Même technologie de base, mais ciblant un gène différent.
Les enfants de l’essai SMA d’Ionis se sont si bien portés que les organismes de réglementation leur ont demandé d’arrêter l’essai prématurément, afin que chaque enfant de l’étude, y compris ceux qui recevaient le placebo, puisse recevoir le médicament. En gros, si la maladie avait suivi son cours normal, les enfants seraient devenus progressivement plus faibles et seraient morts. Mais beaucoup d’enfants traités avec le médicament devenaient plus forts et vivaient beaucoup plus longtemps.
Le médicament SMA d’Ionis a ensuite été approuvé aux États-Unis, dans l’UE et dans de nombreux autres pays, et est maintenant administré aux enfants atteints de SMA dans le monde entier.
Alors, qu’en est-il de la MH ?
Ionis travaille sur les oligonucléotides antisens (ASO) pour la MH depuis le début des années 2000, d’abord dans des cellules simples, puis en passant à plusieurs espèces animales différentes. Les effets qu’ils constataient étaient prometteurs, et les tests sur les humains sont devenus une réelle possibilité. L’attente s’est accrue en 2013 lorsque le géant pharmaceutique Roche a annoncé un partenariat avec Ionis pour développer le médicament ASO pour la MH, qu’ils appellent *IONIS-HTT Rx *. Cela a permis de mobiliser les énormes ressources et l’expérience de Roche pour résoudre le problème de la maladie de Huntington.
En juillet 2015, l’essai clinique le plus passionnant à ce jour dans la maladie de Huntington a commencé – un essai dans lequel un ASO conçu pour réduire la production de protéine huntingtine était effectivement administré à des personnes atteintes de la MH. L’essai était conçu pour tester l’innocuité du médicament et déterminer si le médicament pouvait faire ce pour quoi il était conçu – réduire la production de la protéine huntingtine. Nous étions vraiment enthousiastes à propos du lancement de cet essai, et nous avons écrit sur le lancement de l’essai ici.
Dans tout effort de développement de médicaments, le premier objectif doit être de s’assurer que le médicament n’a pas d’effets secondaires toxiques. L’histoire nous fournit de nombreux exemples de médicaments qui semblaient être une bonne idée, mais qui ont eu des effets secondaires inattendus lorsqu’ils ont été administrés à des personnes.
Dans cette optique, Ionis et Roche ont conçu une étude dont le but principal était de déterminer si le médicament est sûr lorsqu’il est administré à des personnes, ce qui doit être la première étape du processus de développement du médicament.
Cette première étude a recruté 46 personnes présentant des symptômes précoces de la MH en Allemagne, au Canada et au Royaume-Uni. L’essai a commencé en juillet 2015 et devait se terminer en novembre 2017. Comme vous le verrez, l’ensemble de l’essai s’est déroulé comme prévu, ce qui n’est pas toujours le cas !
Avant de parler des résultats, il y a quelques détails importants à garder à l’esprit. Tout d’abord, les médicaments ASO ne pénètrent pas dans le cerveau s’ils sont avalés sous forme de pilule. En conséquence, les médicaments ASO pour les maladies du cerveau sont administrés par injection à la base de la colonne vertébrale, en utilisant une technique appelée ponction lombaire. Cela semble un peu effrayant, mais c’est en fait une procédure très courante, effectuée des milliers de fois par jour dans les hôpitaux du monde entier.
Deuxièmement, cette étude comprenait un bras placebo. Cela signifie que certains des participants ont suivi toutes les étapes, mais ont reçu des injections sans médicaments. C’est un élément absolument essentiel des essais – si nous n’avons pas un groupe de personnes sans médicament, comment pouvons-nous être sûrs que les changements que nous observons sont dus au médicament, et non à un autre facteur ?
Enfin, la dose. Chaque fois que des chercheurs administrent un médicament à des personnes pour la première fois, ils commencent par une très faible dose. Dans un essai comme celui-ci, formellement appelé étude à doses multiples croissantes, les premiers participants reçoivent une faible dose, puis les participants qui se joignent plus tard reçoivent des doses plus élevées du médicament. Cela permet aux médecins de surveiller attentivement les personnes à chaque nouvelle dose, afin que tout effet négatif du traitement soit détecté rapidement.
Que s’est-il passé maintenant ?
Le lundi 11 décembre, Ionis a publié un communiqué de presse décrivant les principaux résultats de la première étude sur IONIS-HTTRx. Le titre était le suivant : « Ionis pharmaceuticals concède une licence pour IONIS-HTTRx à son partenaire suite à une étude de phase 1/2a RÉUSSIE chez des patients atteints de la maladie de Huntington ». Il était également indiqué : « Réductions dose-dépendantes de la protéine huntingtine mutante observées ».
Si vous vous demandez à quel point vous devriez être enthousiaste à ce sujet, les deux rédacteurs de HDBuzz se sont livrés à une petite danse de joie lorsqu’ils ont vu le communiqué de presse. C’est une vraiment grande nouvelle !
Nous expliquerons bientôt pourquoi c’est si excitant, mais il y a quelques points à garder à l’esprit.
Tout d’abord, la sécurité. Ionis et Roche ont surveillé très attentivement les sujets de l’essai pour rechercher tout signe indiquant que le médicament n’est pas sûr. Dans le communiqué de presse, Ionis rapporte : « le profil de sécurité et de tolérabilité d’IONIS-HTTRx observé dans l’étude de phase 1/2a soutient la poursuite du développement ». Cela signifie qu’aucun problème de sécurité important n’a été observé chez les participants, de sorte que le premier obstacle pour ce médicament dans la MH a été franchi et que nous pouvons passer aux étapes suivantes.
N’oubliez pas que cet essai n’était pas conçu pour prouver qu’IONIS-HTTRx aide à soulager les symptômes ou la progression de la MH. L’objectif principal de cette étude était d’établir que le médicament est
De plus, n’oubliez pas que cette étude était courte – chaque patient n’a reçu que 4 mois d’injections. C’est trop court pour rechercher des changements dans le taux de progression de la MH. Même si IONIS-HTTRx s’avère être un médicament miracle, l’impact sur les symptômes après seulement 4 mois de traitement pourrait être minime, et nous ne nous attendrions pas à les détecter dans un essai aussi petit.
Donc – et c’est un message vraiment important – nous ne saurons pas encore si le médicament a amélioré les symptômes de la MH chez les personnes.
Cependant, l’essai a pu aller au-delà de la sécurité d’une manière importante. Chaque fois que les volontaires de l’essai recevaient une dose du médicament, un échantillon de leur liquide céphalo-rachidien – qui baigne le cerveau et la moelle épinière – était prélevé.
Des travaux antérieurs avaient démontré que les niveaux de la protéine huntingtine peuvent être mesurés dans le liquide céphalo-rachidien. Il semble que, lorsque les cellules tombent malades au cours de la MH, une partie de leur contenu est déversée dans ce liquide, qui circule autour du cerveau.
« L’essentiel maintenant est de passer rapidement à un essai plus vaste pour vérifier si IONIS-HTTRx ralentit la progression de la maladie »
Étant donné que l’objectif des thérapies de réduction de la huntingtine comme IONIS-HTTRx est de réduire la quantité de protéine huntingtine dans les cellules cérébrales vulnérables, en théorie, cela nous donne un excellent moyen de savoir si le médicament fait ce qu’il est censé faire. Nous mesurons simplement les niveaux de protéine huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien avant et après le traitement médicamenteux.
Nous pensons que la nouvelle la plus excitante du communiqué de presse d’Ionis d’aujourd’hui est la suivante : « Dans l’étude de phase 1/2a, des réductions dose-dépendantes de la huntingtine mutante ont été observées chez les patients traités avec IONIS-HTTRx ». Frank Bennett, le scientifique en chef d’Ionis, est même allé jusqu’à déclarer que les réductions observées « ont largement dépassé nos attentes ».
Cela signifie que les patients traités avec IONIS-HTTRx ont des réductions de la protéine huntingtine dans leur liquide céphalo-rachidien. Sur la base de ce résultat, il semble que le médicament fasse ce qu’il est censé faire, et que la réduction de la huntingtine ait été atteinte !
Le terme dose-dépendant signifie que des doses plus élevées du médicament entraînent des niveaux plus faibles de huntingtine dans leur liquide céphalo-rachidien. C’est une preuve vraiment intéressante que l’effet observé est réellement dû au médicament, et non à un autre aspect du traitement.
Et maintenant ?
C’est important, et tous les membres de la communauté MH devraient être reconnaissants envers les courageux volontaires qui se sont inscrits à un essai exigeant, ainsi qu’à leurs familles et à leurs soignants. Nous devrions également être reconnaissants envers Roche, et en particulier Ionis, qui ont cru en cette approche et ont travaillé pendant de nombreuses années pour arriver à ce point.
Mais nous n’avons pas encore terminé ! Quelle est la prochaine étape ?
Tout d’abord, nous devons mener un essai avec un nombre suffisant de personnes, et un traitement suffisamment long, pour avoir un impact sur l’évolution des symptômes de la MH. Le succès de ce premier essai ouvre la voie à une étude plus vaste sur des centaines de patients atteints de la MH, dès que possible.
Les chercheurs impliqués dans cette étude savent à quel point le besoin du prochain essai est urgent. Dans le communiqué de presse, la chercheuse principale de l’étude, la professeure Sarah Tabrizi, a déclaré : « l’essentiel maintenant est de passer rapidement à un essai plus vaste pour vérifier si IONIS-HTTRx ralentit la progression de la maladie ». La ferme option d’adhésion de Roche, annoncée aujourd’hui, est un excellent signe qu’un tel essai peut être attendu prochainement. Dès que les détails seront publiés, vous les lirez sur HDBuzz.
C’est un grand jour dans la communauté MH, et cela nous met sur la voie d’un travail encore plus passionnant en 2018. Pour la première fois dans l’histoire, les patients atteints de la MH sont traités avec des médicaments connus pour réduire la quantité de protéine huntingtine dans leur cerveau. Tant que nous n’aurons pas mené le prochain essai, nous ne saurons pas si cela réduit l’impact de la MH. Et bien que nous sachions que le médicament est sûr à court terme, nous devrons également surveiller attentivement tout effet indésirable à long terme. Mais nous abordons ce problème avec un enthousiasme et un espoir renouvelés. C’est le plus beau cadeau de Noël anticipé que nous aurions pu espérer.
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Sources et références
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