Le recâblage des « freins » du cerveau pourrait-il améliorer la motricité dans la maladie de Huntington ?

Pendant des décennies, la recherche sur la maladie de Huntington (MH) s’est concentrée sur ce qui ne va pas à l’intérieur des cellules cérébrales vulnérables. Mais les neurones ne travaillent pas seuls, ils communiquent constamment entre eux au sein de réseaux complexes appelés circuits neuronaux. Comprendre comment ces circuits fonctionnent mal pourrait révéler des moyens entièrement nouveaux de traiter la maladie.

Une nouvelle étude publiée dans Nature adopte exactement cette approche. Plutôt que d’examiner directement la huntingtine mutée ou les neurones mourants, les chercheurs ont posé une question différente : et si les problèmes de mouvement dans la MH provenaient d’un déséquilibre des réseaux de communication du cerveau ?

Bien que ces résultats soient encore limités aux souris modèles de la MH, ils suggèrent que la correction de l’activité anormale des circuits cérébraux pourrait devenir une stratégie thérapeutiquethérapeutique traitements possible pour la MH.

Le cerveau maintient l’activité en équilibre

Chaque pensée, chaque souvenir et chaque mouvement dépend de vastes réseaux de neurones qui communiquent entre eux à l’aide de minuscules signaux électriques. Les milliards de neurones qui composent le cerveau sont organisés en circuits, des groupes de cellules connectées qui transmettent des informations pour contrôler tout ce que nous faisons.

Pour que ces circuits fonctionnent correctement, il doit y avoir un équilibre délicat entre les neurones qui augmentent l’activité (neurones excitateurs) et ceux qui la freinent (neurones inhibiteurs). Nous pouvons les considérer comme les accélérateurs et les freins du cerveau. Si l’équilibre penche trop dans une direction ou dans l’autre, les messages circulant dans le circuit sont déformés et le comportement peut en pâtir.

L’une des régions du cerveau responsables de la planification et du contrôle du mouvement est le cortex moteur. Les neurones excitateurs du cortex envoient des commandes de mouvement à une autre région du cerveau appelée le striatum, qui est particulièrement vulnérable dans la MH. Autour de ces neurones excitateurs se trouvent des neurones inhibiteurs, qui agissent comme des régulateurs locaux, ajustant la force et le timing des signaux de mouvement.

Un groupe de chercheurs des États-Unis et d’Allemagne a cherché à déterminer si les changements dans l’activité des neurones inhibiteurs peuvent aider à expliquer pourquoi les mouvements sont altérés dans la MH.

Observer les circuits cérébraux en action

Pour répondre à ces questions, les chercheurs devaient observer les neurones communiquer en temps réel pendant que les animaux se déplaçaient !

Ils ont utilisé l’imagerie calcique à deux photons, une technique de laboratoire qui permet aux scientifiques de surveiller l’activité de centaines de neurones individuels simultanément en détectant de brefs changements des niveaux de calcium qui se produisent lorsque les neurones communiquent. Pour ce faire, les chercheurs ont implanté une minuscule fenêtre transparente au-dessus du cortex moteur de chaque souris. Cela leur a permis d’observer comment différentes cellules cérébrales se comportaient pendant que les souris effectuaient une tâche de marche sur une échelle motorisée.

L’équipe s’est concentrée sur quatre populations clés de neurones dans le cortex moteur. Trois étaient différents types de neurones inhibiteurs qui régulent l’activité des cellules voisines. La quatrième population était constituée de neurones corticostriataux, les neurones excitateurs qui envoient des signaux liés au mouvement du cortex vers le striatum. Ensemble, ces quatre types de cellules forment un circuit qui aide à coordonner un mouvement fluide et précis.

Un circuit déséquilibré

Les chercheurs ont découvert un schéma frappant.

À mesure que les souris MH développaient des problèmes de mouvement, un groupe de neurones inhibiteurs, appelés VIP, devenait beaucoup moins actif pendant le mouvement. En même temps, deux autres types de neurones inhibiteurs, les interneurones SST et PV, devenaient anormalement actifs. Pendant ce temps, les neurones excitateurs qui envoient des commandes de mouvement au striatum devenaient moins actifs.

À première vue, cela peut sembler déroutant. Pourquoi un neuroneNeurone Des cellules du cerveau qui stockent et transmettent des informations inhibiteur deviendrait-il plus silencieux tandis que deux autres deviendraient plus actifs ? La réponse réside dans le rôle unique des neurones VIP.

Contrairement à la plupart des neurones inhibiteurs, les neurones VIP n’inhibent pas principalement les neurones excitateurs. Au lieu de cela, ils inhibent d’autres neurones inhibiteurs. En effet, ils relâchent temporairement les freins, permettant aux signaux liés au mouvement de circuler dans le circuit au bon moment.

Ce travail ouvre une nouvelle façon de penser la MH, non pas simplement comme une perte de neurones, mais comme un trouble des circuits cérébraux.

Si les neurones VIP deviennent moins actifs, ces freins ne sont jamais complètement relâchés. Cela affaiblit les signaux liés au mouvement envoyés du cortex moteur au striatum, rendant les mouvements intentionnels plus difficiles à initier, à coordonner et à contrôler, ce qui est cohérent avec les défis de mouvement de la MH.

Les chercheurs ont observé le même schéma général lorsque les souris étaient autorisées à se déplacer librement, à se toiletter ou à se reposer. Cela suggère que le déséquilibre n’était pas propre à la tâche de l’échelle. Ils ont observé ce schéma chez deux types différents de souris MH.

Le circuit peut-il être réparé ?

Ayant identifié les interneurones VIP comme un maillon faible potentiel dans le circuit, les chercheurs se sont demandé : la restauration de l’activité de ces neurones pourrait-elle rééquilibrer le circuit et améliorer le mouvement chez une souris présentant des déficits très sévères ?

Pour répondre à cela, ils se sont tournés vers l’optogénétique, une technique qui permet aux scientifiques d’activer des neurones spécifiques à l’aide de la lumière.

Les chercheurs ont modifié génétiquement les interneurones VIP pour qu’ils produisent une protéine sensible à la lumière appelée ChrimsonR. En délivrant de brèves impulsions de lumière rouge à travers la même fenêtre crânienne utilisée pour l’imagerie, ils ont pu activer uniquement les neurones VIP, tout en surveillant simultanément l’activité du circuit environnant.

Les résultats ont été frappants. L’activation des interneurones VIP a restauré leur activité électrique à des niveaux observés chez les souris saines. Tout aussi important, cela a également rééquilibré le reste du circuit. Les interneurones SST et PV hyperactifs sont devenus moins actifs, tandis que les neurones corticostriataux sous-actifs ont retrouvé une grande partie de leur activité normale liée au mouvement.

En d’autres termes, restaurer l’activité d’un seul type de neuroneNeurone Des cellules du cerveau qui stockent et transmettent des informations a suffi à normaliser la communication dans l’ensemble du circuit moteur.

De meilleurs circuits, une meilleure motricité

Ces changements dans l’activité cérébrale ont-ils réellement eu un impact sur le comportement ? La réponse a été oui.

Après la stimulation des interneurones VIP, les souris MH marchaient mieux. Leurs mouvements sont devenus plus précis, et de nombreux problèmes de mouvement observés avant la stimulation ont été significativement améliorés.

Le résultat le plus surprenant a peut-être été que ces améliorations ont duré plusieurs jours après l’arrêt de la stimulation lumineuse. Plutôt que de produire seulement un coup de pouce temporaire de l’activité, l’activation des interneurones VIP a semblé laisser le circuit dans un état plus sain, suggérant que même de brèves interventions peuvent favoriser des changements plus durables dans le fonctionnement du cerveau.

Mises en garde et points à retenir

Les souris ne sont pas des humains. Cependant, observer l’activité de types spécifiques de cellules cérébrales en temps réel n’est pas possible chez l’homme, ce qui rend les modèles murins particulièrement utiles pour comprendre comment la MH perturbe les circuits cérébraux.

Il est important de noter que la manière dont les chercheurs ont activé les neurones VIP — l’ingénierie génétique combinée à la stimulation lumineuse — est un outil expérimental, et non un traitement qui pourrait être utilisé chez l’homme actuellement.

Pourtant, ce travail offre une perspective différente sur la MH. Alors que de nombreuses recherches se concentrent sur ce qui ne va pas avec l’ADN, l’ARN et les protéines à l’intérieur des cellules, cette étude prend du recul pour montrer comment les changements dans la façon dont les cellules cérébrales communiquent entre elles peuvent façonner le comportement — et que le rétablissement de l’équilibre de ces réseaux peut faire une différence.

Résumé

• Un groupe spécifique de cellules cérébrales inhibitrices (interneurones VIP) devient anormalement silencieux chez les souris modèles de la MH, perturbant l’équilibre de l’activité dans les circuits moteurs.
• Ce déséquilibre entraîne une hyperactivité d’autres neurones inhibiteurs, empêchant les neurones favorisant le mouvement d’envoyer des signaux forts au striatum.
• En utilisant l’optogénétique, une technique qui active des neurones sélectionnés avec la lumière, les chercheurs ont restauré l’activité des neurones VIP, rééquilibré le circuit et normalisé la communication entre les cellules cérébrales.
• Les souris MH ont montré une amélioration du mouvement pendant plusieurs jours après le traitement, suggérant que la restauration d’une activité saine des circuits cérébraux pourrait devenir une nouvelle stratégie thérapeutiquethérapeutique traitements, bien que beaucoup plus de travail soit nécessaire avant que cela puisse être appliqué aux humains.