Réparer le tissu de tes gènes

Réparer tes gènes ressemble un peu à repriser ton jean, avec de nombreuses éraflures, déchirures et fils lâches à réparer. Les scientifiques savent qu’un type spécifique d’erreur de filage de l’ADN fait que les répétitions C-A-G de la MH s’allongent de plus en plus. Mais d’autres types de réparations génétiques pourraient-ils également être impliqués dans la MH ? Un groupe de recherche a décidé d’évaluer un large éventail d’activités de réparation de l’ADN chez des souris MH, pour voir quels autres types de réparations génétiques pourraient avoir lieu. Ils ont montré que la réparation des cassures de l’ADN double brin est augmentée dans le cerveau des souris MH et pourrait contribuer à la maladie.

Trop de C-A-G rendent les neurones malades

Les lettres génétiques répétées C-A-G sont responsables de la MH lorsqu’une personne en hérite d’un trop grand nombre à la suite dans un gène appelé huntingtine. Au cours des dernières années, des avancées majeures dans la recherche sur la MH ont montré que ces fils problématiques de répétitions C-A-G peuvent s’allonger de plus en plus dans certains neurones vulnérables, grâce à un processus appelé expansion somatique. En ciblant l’expansion somatique, nous pourrions être en mesure de préserver les neurones malades et de traiter la MH. Cependant, les scientifiques continuent de débattre du nombre de répétitions C-A-G qui rendent un neuroneNeurone Des cellules du cerveau qui stockent et transmettent des informations malade et mènent à la MH, et si toutes les expansions sont nocives.

Tes fils d’ADN sont constamment en cours de réparation

Ton code génétique est emballé sous forme d’un double brin d’ADN dans chaque cellule de ton corps, comme un fil extraordinaire tissé dans un tissu génétique. Mais comme pour tout tissu, il peut s’effilocher et présenter des trous avec le temps. Heureusement, ton corps a de nombreuses façons de repérer les dommages causés à l’ADN et est équipé d’une gamme d’outils pour les réparer. Parfois, ce dommage est une cassure partielle d’un seul brin d’ADN, appelée cassure simple brin, comme une zone effilochée sur ton jean où certains fils subsistent. D’autres fois, le double brin d’ADN se casse complètement, ce qu’on appelle une cassure double brin, comme une déchirure complète qui laisse un trou. Le double brin d’ADN peut également être mal apparié, ce qu’on appelle un mésappariement, comme un fil qui s’accroche et se tire. Ton corps répare constamment ces différents types de dommages à l’ADN pour garder intact le tissu génétique vital de tes cellules.

Un type spécifique de réparation de l’ADN ajoute plus de C-A-G

Ces dernières années, les chercheurs sur la MH ont approfondi une découverte surprenante sur le développement de la maladie : ces répétitions C-A-G croissantes qui peuvent s’accumuler et finir par devenir toxiques semblent être un sous-produit des tentatives de ton corps pour réparer l’ADN mal apparié. Tu as bien lu – les expansions C-A-G peuvent se produire lorsque le corps essaie de réparer des fils d’ADN qui ont glissé. Bien que la réparation soit normalement bénéfique, réparer un fil de C-A-G peut parfois ajouter quelques C-A-G supplémentaires par accident, comme un tailleur qui ajouterait trop de fil. On pense de plus en plus que c’est ainsi que tant de C-A-G s’accumulent et deviennent toxiques dans les neurones – par des erreurs commises lors de la réparation des fils de C-A-G mal appariés.

D’autres erreurs de réparation pourraient-elles être impliquées dans la MH ?

Bien que les scientifiques aient découvert que la réparation des mésappariements de l’ADN peut entraîner l’accumulation de C-A-G supplémentaires, on ne sait pas si d’autres types de réparation de l’ADN pourraient également être impliqués dans la MH. Comprendre quels types de réparation de l’ADN sont perturbés dans la MH est important pour développer les bons types de médicaments pour traiter tous les aspects de la maladie. C’est là qu’intervient une nouvelle étude : les Drs Aris Polyzos et Cynthia McMurray du Berkeley National Laboratory ont décidé d’examiner quels autres types de réparation de l’ADN pourraient être impliqués dans la MH. Ils se sont demandé si les cassures double brin de l’ADN – des coupures nettes dans le tissu génétique – sont également une caractéristique de la maladie.

Plus de fils lâches – et plus de réparations – dans le cerveau MH

Pense à tous les différents types de déchirures et d’éraflures que ton jean préféré pourrait subir. Réparer chaque déchirure spécifique peut nécessiter une couture ou une technique différente. De la même manière, ton corps dispose d’une panoplie d’outils de couture pour toutes les différentes façons dont ton tissu d’ADN peut s’effilocher et s’endommager. Polyzos et ses collègues ont examiné le cerveau de souris atteintes de la MH pour voir à quel point ces différents types de réparation de l’ADN se produisent.

Ils ont découvert que le cerveau et les neurones des souris MH présentent davantage de réparations associées aux cassures d’ADN double brin – un processus distinct de la réparation des mésappariements. Cela soulève une question importante : cette réparation des cassures d’ADN double brin se produit-elle en combinaison avec l’accumulation de C-A-G causée par la réparation des mésappariements, ou se produit-elle indépendamment ? Et ces cassures double brin pourraient-elles être impliquées dans la MH ?

Des méthodes de réparation indépendantes ?

Pour tenter de répondre à cette question délicate, les chercheurs ont examiné les cassures d’ADN double brin chez des souris MH qui possèdent beaucoup de C-A-G mais qui sont modifiées pour que leurs cellules soient dépourvues d’une partie de la machinerie impliquée dans la réparation des mésappariements. Ces souris modifiées sans réparation des mésappariements n’accumulent pas plus de C-A-G, puisque les erreurs de réparation des mésappariements sont la façon dont les C-A-G supplémentaires sont ajoutés.

Fait intéressant, tant chez les souris MH qui accumulent plus de C-A-G que chez celles qui n’en accumulent pas, il y avait toujours plus de cassures d’ADN double brin que chez les souris saines.

Ces résultats suggèrent que les cassures double brin dans le tissu de l’ADN pourraient se produire indépendamment de la réparation des mésappariements et de l’accumulation de C-A-G.

Qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?

Dans ces expériences, les auteurs ont montré que différents types de dommages à l’ADN – les cassures double brin et la réparation des mésappariements – peuvent se produire indépendamment l’un de l’autre chez les souris MH. Cela signifie que la prévention des cassures double brin supplémentaires dans l’ADN du cerveau pourrait également être importante pour traiter la MH.

D’importantes questions subsistent quant à la manière dont ces résultats s’appliquent aux personnes atteintes de la MH. Les chercheurs ont étudié des souris possédant beaucoup plus de répétitions CAG que ce dont la plupart des personnes atteintes de la MH héritent. À ces longueurs de répétition très importantes, les souris peuvent développer des changements liés à la maladie même sans expansion supplémentaire du CAG. Cela rend difficile de déterminer si les cassures d’ADN double brin contribuent à la MH de la même manière chez l’humain, où les répétitions CAG commencent généralement beaucoup plus courtes et peuvent s’étendre dans certaines cellules sur de nombreuses années. D’autres études seront nécessaires pour déterminer si ces cassures d’ADN sont une cause directe de dommages neuronaux dans la MH humaine, ou une partie d’une chaîne d’événements plus complexe.

Néanmoins, cette recherche continue d’élargir notre compréhension de ce qui ne va pas dans les neurones des personnes atteintes de la MH – et de la manière d’y remédier.

Résumé

• La réparation normale de tes gènes est ce qui provoque l’accumulation de plus de C-A-G, comme un tailleur réparant un trou en utilisant trop de fil
• Un type spécifique de réparation appelé réparation des mésappariements ajoute plus de C-A-G dans le cerveau
• De nouvelles recherches montrent que d’autres types de réparations sont augmentés dans le cerveau des souris MH
• Les cassures d’ADN double brin s’accumulent dans les neurones des souris MH, mais on ne sait toujours pas comment elles contribuent à la MH chez l’humain