Essais de médicaments de précision pour réduire la huntingtine en ciblant la protéine mutante
WAVE Life Sciences lance l’essai clinique PRECISION pour supprimer la protéine mutante de la maladie de Huntington
Un nouveau chapitre passionnant dans le traitement de la maladie de Huntington (MH) commence – WAVE Life Sciences a annoncé PRECISION-HD1 et 2, des essais cliniques de deux nouveaux médicaments qui réduisent la protéine mutante de la maladie de Huntington. Nous sommes enthousiastes face à cette nouvelle approche des thérapies de réduction de la huntingtine, mais nous n’en sommes qu’aux débuts et il reste encore beaucoup à faire pour prouver leur sécurité et leur efficacité chez l’homme.
Pourquoi essayons-nous de réduire la quantité de protéine huntingtine ?
Si les gènes sont le manuel d’instructions que nos cellules utilisent pour construire notre corps, alors l’ADN est le langage dans lequel ce manuel est écrit. Chaque chapitre produit une protéine différente, et ce sont ces milliers de protéines différentes qui constituent toutes les cellules de notre corps. Officiellement, le gène de la MH s’appelle HTT et la protéine dont il contient les instructions s’appelle huntingtine.
Crédit image : Mike Flower
Les humains ont deux copies du gène HTT, la MH survient lorsqu’une mutation rend une copie trop grande. La protéine élargie produite à partir de cette copie mutante du gène est toxique pour nos cellules, particulièrement celles du cerveau. Nous savons que la réduction du niveau de protéine huntingtine mutante dans les modèles de souris MH améliore significativement les symptômes rappelant la MH, ce qui donne l’espoir que des traitements similaires chez l’homme puissent être efficaces.
Qu’est-ce que la réduction de la huntingtine ?
Comme nous l’avons fait avec de nombreux antibiotiques et médicaments contre le cancer, nous pouvons tirer parti d’un des processus naturels de la nature pour supprimer la protéine huntingtine. Dans ce cas, c’est un moyen par lequel les cellules maintiennent et copient leur propre ADN.
L’ADN trouvé à l’intérieur de nos cellules est généralement composé de deux brins d’ADN entrelacés, enroulés l’un autour de l’autre dans la forme bien connue de la double hélice. Ces brins appariés permettent à la cellule de répliquer ou de copier leur ADN en séparant chaque brin et en l’utilisant comme modèle pour une nouvelle copie. À différents moments de ce processus, les cellules utilisent l’ARN comme une sorte d’échafaudage pour aider à répliquer l’ADN. Une fois la copie terminée, ces échafaudages doivent être retirés, donc les cellules sont devenues très efficaces pour dégrader les morceaux d’ARN et d’ADN liés ensemble.
Les cellules utilisent l’ARN pour un autre but, qui est de transporter des messages génétiques à travers les cellules. Quand une cellule a besoin d’une protéine spécifique – disons, la protéine Huntingtine – pour accomplir sa fonction, une demande est envoyée aux gestionnaires d’ADN des cellules. L’ADN est précieux – si nous abîmons notre ADN, nous finissons avec un cancer ou morts – donc les gestionnaires cellulaires de l’ADN font une copie du gène demandé. La copie n’est pas faite en ADN, mais dans le langage de l’ARN. Ce message ARN – appelé ARNm – est utilisé par les usines de fabrication des cellules pour créer plus de protéine huntingtine.
Cet ARNm intermédiaire transportant l’information entre l’ADN et la machinerie de fabrication des protéines est la cible des médicaments de réduction de la huntingtine. Le but de ces médicaments est de, de différentes manières, détruire ce message, privant la machinerie de fabrication des protéines de la cellule des instructions pour fabriquer une protéine spécifique.
Quel rapport avec la MH ? Entrent en scène les oligonucléotides antisens, ou ‘ASO’. Les ASO n’existent pas naturellement, mais sont fabriqués par les scientifiques pour tromper la cellule afin qu’elle détruise une molécule d’ARN messager spécifique. Essentiellement, les ASO ressemblent à de courtes séquences d’ADN qui ont été modifiées pour pouvoir entrer dans les cellules. Une fois à l’intérieur, l’ASO se fixe à une séquence spécifique, trouvée uniquement dans l’ARN messager du gène MH.
Vous vous souvenez des échafaudages pour copier l’ADN et comment ils sont nettoyés ? Quand les cellules voient un bout d’ADN (l’ASO, dans ce cas) collé à un morceau d’ARN (le message MH), elles pensent que c’est un bout d’échafaudage restant et le détruisent. Voilà, nous avons trompé une cellule pour qu’elle détruise juste une des dizaines de milliers de molécules d’ARN trouvées à l’intérieur de cette cellule.
Un défi majeur est de faire entrer ces ASO fabriqués dans le cerveau car ils ne peuvent pas traverser les parois des vaisseaux sanguins de notre cerveau. Nous avons pu contourner cela en les injectant directement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), le liquide qui entoure et protège le cerveau et la moelle épinière. De là, les ASO sont absorbés dans les cellules cérébrales où ils continuent à supprimer leur protéine cible pendant environ un mois, après quoi il faut en injecter davantage.
En quoi est-ce différent de l’essai ASO en cours ?
Ionis Pharmaceuticals approche de la fin d’un essai clinique passionnant utilisant un ASO qui cible l’ARN de la huntingtine. L’ASO d’Ionis ne fait pas la distinction entre l’ARN provenant de la copie normale et mutante du gène, donc il réduit la quantité des deux protéines, normale et mutante. C’est l’une des raisons pour lesquelles nous avançons si prudemment avec ce traitement – réduire la quantité de protéine normale pourrait bien être sûr, mais pourrait aussi potentiellement être nocif à long terme. Nous savons que la présence de la protéine normale est vraiment importante pour le développement d’un bébé. Cependant, des études sur plusieurs animaux ont montré que supprimer partiellement les deux versions, normale et mutante, d’environ 50 % chez les adultes est sûr et améliore les symptômes.
Ce que WAVE a fait pourrait contourner ces problèmes car leurs deux médicaments ciblent spécifiquement le gène mutant, laissant la copie normale tranquille. Ils le font en visant de petites différences génétiques dans l’ADN appelées polymorphismes nucléotidiques simples, ou ‘SNP’ (prononcé ‘snip’). Pensez à ces SNP comme à des rubans de différentes couleurs pendant d’un cerf-volant. Toute personne atteinte de la MH fait voler deux cerfs-volants – un ‘bon’ et un ‘mauvais’. Imaginez l’ASO comme un drone qui veut abattre le mauvais cerf-volant. Malheureusement, le drone ne peut pas faire la différence entre les cerfs-volants eux-mêmes. Cependant, il peut reconnaître les différents rubans colorés dans la queue et tirer sur le ruban au lieu du cerf-volant est tout aussi efficace pour faire tomber l’ensemble.
WAVE a conçu des ASO qui ciblent deux SNP dans le gène HTT, c’est pourquoi ils lancent deux essais cliniques distincts. Ces SNP ont été choisis car leurs séquences tendent à être différentes dans le gène HTT normal et mutant : les rubans à ce point dans les queues des bons et mauvais cerfs-volants tendent à être de couleur différente, distinguable par le drone. À l’emplacement du premier SNP, qui en langage scientifique s’appelle ‘rs362307’, la moitié des patients MH ont des rubans de couleurs différentes dans leurs bons et mauvais cerfs-volants. Pour le second SNP, ‘rs362331’, il y a des rubans de couleurs différentes chez 40 % des patients MH. Globalement, au moins deux tiers des personnes atteintes de la MH en Europe et aux États-Unis devraient avoir des rubans différents qui permettent à l’un de ces médicaments d’abattre le mauvais cerf-volant.
Malheureusement, cela signifie qu’environ un tiers des personnes ont les mêmes rubans à ces points sur les bons et mauvais cerfs-volants, donc ces médicaments ne cibleraient pas spécifiquement le gène HTT mutant. Cependant, si les médicaments fonctionnent chez les gens, il y aurait une forte motivation pour développer de nouveaux ASO ciblant d’autres rubans.
Quelles sont les preuves que ces médicaments fonctionneront ?
Ces essais de WAVE sont légèrement uniques, car l’entreprise n’a pas mené d’études sur des modèles animaux de la MH avec leurs médicaments spécifiques. Les souris, et autres animaux appréciés des chercheurs, ont aussi deux copies du gène MH. Cependant, il y a beaucoup plus de variation génétique entre les humains et les souris qu’il n’y en a entre les humains. Cela signifie que les variations SNP ciblées par les ASO de WAVE ne sont pas partagées avec les souris, et ne peuvent donc pas être testées sur elles.
Qu’a fait WAVE ? Les médicaments spécifiques conçus par WAVE ont été testés sur des cellules en boîte de Petri, où ils ont réussi à réduire la protéine mutante tout en laissant la version normale relativement intacte. Les chercheurs de WAVE estiment que – pour la MH – le cas de la réduction du gène MH est si clair que des études animales supplémentaires seraient une perte de temps.
Cela ne signifie pas que ces essais ne sont pas sûrs – avant qu’un médicament ne soit administré à des personnes, même expérimentalement, il doit être minutieusement testé sur des animaux pour s’assurer qu’il n’est pas toxique. WAVE n’a pas détaillé publiquement le travail qu’ils ont fait sur les animaux pour prouver que ces médicaments ne sont pas toxiques, mais soyez assurés que les agences réglementaires chargées d’autoriser ces essais auront vu les résultats de telles expériences.
Comment les essais sont-ils organisés ?
Les essais WAVE sont officiellement appelés essais de phase 1b/2a. Une étude de phase 1 est une étude dont l’objectif principal est de comprendre si le médicament est sûr chez un petit nombre de volontaires. Normalement, une étude de phase 2 est menée sur un nombre légèrement plus important de personnes, dans le but de recueillir un peu de preuves que le médicament peut fonctionner. Dans ce cas, parce que tout le monde veut avancer aussi vite que possible, WAVE a structuré l’essai pour combiner les aspects d’un essai de phase 1 et 2. Cela signifie qu’ils vérifieront si le médicament est toxique (phase 1), mais aussi s’il a un impact sur divers symptômes importants de la MH (phase 2).
Comme pour l’essai Ionis en cours, le médicament de WAVE sera injecté dans le LCR par ponction lombaire. Cela permet aux chercheurs de recueillir un peu du liquide spinal qui entoure le cerveau et la moelle épinière, dans lequel nous pouvons maintenant mesurer les niveaux de la protéine huntingtine nocive. Nous espérons que cela permettra à WAVE de mesurer réellement ce qu’ils essaient de faire, qui est de réduire les niveaux de la protéine huntingtine mutante dans le cerveau.
Comment peut-on participer à l’essai ?
WAVE vise à recruter 50 personnes atteintes de la MH dans le monde entier pour chacun des deux essais. C’est un petit nombre, mais si le médicament est sûr, ils passeront à des essais plus importants avec plus de personnes pour voir s’il fonctionne réellement. L’étude actuelle commencera au Canada, puis recrutera des patients en Europe et aux États-Unis. Pour être considéré, vous devez être un adulte de plus de 18 ans et avoir commencé à développer des symptômes. Il n’y a aucun moyen de dire quelle couleur ont les rubans dans votre ADN juste en vous regardant, donc les personnes éligibles auront un test génétique et si elles ont l’un des deux SNP, elles seront incluses dans l’essai. La meilleure façon de s’impliquer est d’exprimer votre intérêt pour la recherche à votre équipe clinique.
Qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?
Nous espérons tous que l’ASO d’Ionis sera le premier médicament à ralentir ou arrêter la MH. Cependant, il est important de réaliser que c’est la première fois que ces médicaments sont utilisés chez les humains. Bien qu’ils aient beaucoup amélioré l’état des souris, les humains sont une espèce très différente. Même s’ils réduisent le niveau de protéine chez les adultes, ils pourraient ne pas être efficaces car les dommages causés plus tôt dans la vie sont irréparables. Ils pourraient aussi avoir des effets secondaires chez les humains qui ne se sont pas produits chez les souris. Bien que les médicaments de WAVE ne devraient pas affecter le niveau de la protéine normale, ils pourraient réagir avec d’autres ARN causant la réduction de leurs niveaux de protéines. Cependant, nous sommes enthousiastes et optimistes concernant les traitements de réduction de la huntingtine, et le dernier raffinement de WAVE semble pouvoir être une avancée passionnante.
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