Plier une chemise avec des manches de 4 mètres : comprendre le repliement des protéines dans la maladie de Huntington

Imagine une usine de vêtements très active. Les protéines sont comme des chemises fraîchement cousues sortant des machines. Elles sont molles, froissées et peuvent créer un énorme désordre si on les laisse dépliées. Normalement, l’usine cellulaire emploie des « protéines chaperonnes » qui agissent comme des repasseurs qualifiés. Elles saisissent chaque chemise, appliquent l’énergie d’un fer chaud et la plient soigneusement dans la bonne forme pour que tout reste net et ordonné.

Mais la maladie de Huntington (MH) crée des vêtements de forme anormale qui peuvent perturber les chaperonnes. Quand cela arrive, les protéines, comme des chemises irrégulières, ont tendance à être mal pliées, s’emmêlent et créent un énorme désordre. Dans de nouveaux travaux publiés dans Nature Communications, une équipe de chercheurs s’est penchée sur la façon d’améliorer le processus de repliement des protéines dans la MH en créant des chaperonnes supplémentaires. Alors qu’ont-ils découvert et que signifie cela pour la MH ?

Plier une chemise avec des manches de 4 mètres

La MH est causée par une séquence étendue de lettres génétiques dans le gène de la huntingtine qui produit une protéine extra-longue, appelée huntingtine étendue. Cette protéine extra-longue crée des agrégats nocifs qui se forment à l’intérieur des cellules. Si la cellule est une usine de vêtements active, la huntingtine étendue est comme une chemise avec des manches de 4 mètres – difficile à plier et à ranger correctement, causant un grand désordre.

Habituellement, il y a des protéines auxiliaires, appelées « chaperonnes », qui travaillent dans toute la cellule pour s’assurer que les autres protéines se replient correctement et éviter qu’elles ne s’agrègent. Cependant, dans des maladies comme la MH, ce système de chaperonnes peut être débordé. Il y a tout simplement trop de huntingtine étendue pour qu’elles puissent suivre.

PEX19 : machine de pliage autonome

Les chaperonnes ont besoin d’un apport constant d’énergie sous forme d’une molécule appelée ATP, et d’une équipe d’autres protéines auxiliaires, pour faire correctement leur travail. Comme elles dépendent de ce système de soutien, il est compliqué de transformer les chaperonnes en médicaments – elles nécessitent trop d’énergie et de travail d’équipe. C’est comme essayer d’utiliser une usine entière au lieu d’une seule machine pour faire un travail. Cette étude se concentre sur un type spécifique de chaperonne appelée PEX19, qui est unique car elle fonctionne sans avoir besoin d’énergie (ATP) ni d’aucune protéine auxiliaire.

PEX19 aide normalement certaines protéines à atteindre une partie de la cellule appelée peroxysome. Les peroxysomes sont de petites usines de recyclage et de détoxification à l’intérieur de vos cellules, qui travaillent à décomposer les déchets et les substances nocives, comme les graisses et les toxines, pour maintenir la cellule en bonne santé en les convertissant en eau et en oxygène inoffensifs. Comme PEX19 fonctionne seule et ne nécessite pas d’ATP, elle pourrait potentiellement être utilisée pour traiter la formation d’agrégats protéiques sans avoir besoin de concevoir un traitement qui incorpore des protéines partenaires.

Éliminer les agrégats dans plusieurs modèles de MH

L’objectif principal de cette recherche était de trouver un moyen d’empêcher l’agrégation de la protéine huntingtine mutante étendue qui contribue à l’apparition des symptômes de la MH. Les chercheurs ont pensé que, compte tenu de ses caractéristiques uniques, ils pourraient modifier PEX19 au niveau moléculaire pour cibler et éliminer les agrégats nocifs de huntingtine. À cette fin, ils ont produit différentes versions modifiées de la chaperonne PEX19 et testé quelle version empêchait la formation d’agrégats protéiques dans différents organismes modèles de la MH.

D’abord, ils ont créé de minuscules cellules de levure qui produisent la protéine huntingtine. Sans traitement, des agrégats protéiques se forment et rendent la levure malade. Les chercheurs ont ajouté aux cellules de levure deux versions spécialement conçues de PEX19, et ont observé que ce traitement empêchait les agrégats de huntingtine de rendre la levure malade.

Ensuite, ils ont ajouté ces deux versions de PEX19 à des cellules humaines MH cultivées en laboratoire, et ont observé que les agrégats de protéine huntingtine se formaient beaucoup plus lentement. Enfin, ils ont traité des mouches des fruits MH avec leur version la plus efficace de PEX19 et ont observé que ces mouches malades vivaient plus longtemps et pouvaient mieux grimper, une capacité qui se détériore chez les mouches porteuses du gène de la MH. Ils pensent que c’était parce que les agrégats collants dans leur cerveau étaient réduits.

Arrêter le désordre avant qu’il ne commence

Ces observations intéressantes suggèrent qu’une chaperonne indépendante de l’énergie, PEX19, peut être modifiée pour cibler et empêcher la formation d’agrégats de protéine huntingtine dans la levure, les cellules humaines et le cerveau des mouches des fruits. Cela suggère que les deux versions spéciales de PEX19 pourraient avoir un potentiel thérapeutique contre la MH chez l’humain.

En plus de ces conclusions, les chercheurs ont identifié le mécanisme spécifique par lequel ces deux versions de PEX19 inhibent les agrégats protéiques, une information cruciale pour le développement de médicaments qui imitent les actions de PEX19. L’équipe a observé que les variations artificielles de PEX19 peuvent empêcher la formation initiale d’agrégats protéiques, mais elles ne peuvent pas décomposer les agrégats déjà formés, car cela nécessite une énergie importante.

C’est la différence entre plier soigneusement chaque chemise aux manches flottantes juste après sa couture, et s’attaquer à une énorme montagne désordonnée. Bien que ce soit une limitation du PEX19 modifié, le fait que la chaperonne soit indépendante de l’énergie et ne nécessite pas beaucoup de protéines auxiliaires en fait toujours un candidat attrayant pour le développement thérapeutique.

Ajuster les plis pour un meilleur ajustement

Cette recherche apporte une contribution significative en introduisant une nouvelle stratégie pour développer des thérapies pour la maladie de Huntington et potentiellement d’autres troubles d’agrégation protéique. Elle démontre la faisabilité de modifier une chaperonne indépendante de l’ATP pour cibler et réduire l’agrégation d’une protéine causant la maladie. Cette approche offre une alternative aux chaperonnes traditionnelles qui dépendent de mécanismes cellulaires complexes et d’énergie, ce qui peut limiter leur efficacité dans les cellules malades.

Les travaux futurs devraient se concentrer sur l’optimisation des variants PEX19 modifiés pour améliorer leur spécificité et leur puissance en ajustant l’architecture de PEX19 pour mieux se lier à la protéine huntingtine. De plus, tester ces variants dans des modèles mammifères plus complexes et éventuellement dans des essais cliniques serait crucial pour leur développement comme agent thérapeutique pour la maladie de Huntington.

Résumé

• L’agrégation d’une protéine huntingtine étendue à l’intérieur des cellules contribue à la maladie de Huntington (MH).
• Les chaperonnes protéiques traditionnelles qui pourraient empêcher la formation d’agrégats protéiques nécessitent beaucoup d’énergie (ATP) et des protéines auxiliaires, les rendant inadaptées comme traitements simples.
• Cette étude a analysé de nombreuses versions différentes de PEX19, une chaperonne unique qui fonctionne indépendamment et n’utilise pas d’ATP, pour leur capacité à inhiber la formation d’agrégats de protéine huntingtine dans les cellules humaines et animales.
• L’équipe de recherche a identifié deux versions modifiées de PEX19 capables d’empêcher les agrégats de protéine huntingtine chez la levure, les cellules humaines et les mouches des fruits.
• Les variants PEX19 modifiés peuvent empêcher la formation de nouveaux agrégats mais sont incapables de décomposer ceux qui existent déjà.
• Les résultats offrent une approche simplifiée pour de potentielles thérapies contre la MH et pourraient inspirer de futures recherches pour optimiser ces variants et les tester dans des modèles mammifères et des essais cliniques.

En savoir plusArticle de recherche original, « Engineering a membrane protein chaperone to ameliorate the proteotoxicity of mutant huntingtin » (accès libre).