Novembre 2025 : Ce mois-ci dans la recherche sur la maladie de Huntington

Bienvenue dans le récapitulatif mensuel de la recherche de HDBuzz ! Novembre a été un mois chargé, avec de nouveaux développements dans tous les domaines, de la thérapie génique et des cellules souches à la réparation de l’ADN, aux modificateurs génétiques et au repliement des protéines. Voici un guide convivial de ce que les scientifiques ont appris ce mois-ci, pourquoi c’est important et ce que cela pourrait signifier pour l’avenir de la recherche et du traitement de la maladie de Huntington (MH).

uniQure et la FDA ne sont plus sur la même longueur d’onde concernant la voie d’approbation de l’AMT-130

Le programme de thérapie génique pour la MH le plus surveillé, AMT-130 d’uniQure, a rencontré un obstacle réglementaire majeur alors qu’uniQure a publié un communiqué indiquant qu’ils ne sont plus en accord avec la Food and Drug Administration (FDA) américaine. Alors que l’entreprise espérait utiliser un « groupe de contrôle externe » (données provenant de registres comme Enroll-HD) pour soutenir leur demande d’approbation, la FDA a indiqué qu’elle n’accepterait pas cette approche.

Cela ne signifie pas que les données de l’essai clinique AMT-130 partagées le mois dernier sont fausses. Mais cela signifie que la FDA souhaite qu’uniQure utilise des données de comparaison plus traditionnelles avant de procéder à une éventuelle approbation. La stratégie réglementaire peut modifier un calendrier même lorsque la science semble prometteuse.

Ceci nous rappelle que les progrès scientifiques et les progrès réglementaires n’avancent pas toujours à la même vitesse. Les thérapies géniques pour la MH, comme l’AMT-130, restent prometteuses, mais le chemin de l’approbation pourrait être plus long ou nécessiter de nouveaux types de preuves.

SOM3355 progresse vers un essai de phase 3

Du côté des bonnes nouvelles, SOM3355, un médicament initialement développé pour d’autres conditions neurologiques, a reçu des signaux réglementaires encourageants de l’Agence européenne des médicaments et de la FDA américaine. Un essai clinique de phase 3 est maintenant en préparation. SOM3355 n’est pas un traitement modificateur de la maladie ; il cible plutôt les symptômes, potentiellement les difficultés motrices, le comportement ou l’humeur.

Alors que la recherche de traitements modifiant la maladie se poursuit, les médicaments axés sur les symptômes peuvent faire une différence immédiate dans la qualité de vie des personnes atteintes de la MH. Si les résultats de la phase 3 sont positifs, le SOM3355 pourrait devenir une nouvelle option intéressante pour traiter les symptômes de la MH.

Une thérapie à base de cellules souches « de fée des dents » entre dans les premiers essais cliniques

Un petit essai clinique a testé une nouvelle approche : l’injection chez des personnes atteintes de la MH de cellules souches de pulpe dentaire obtenues à partir de dents humaines. Le traitement s’est révélé sûr, et certains participants ont montré de légères améliorations dans les mesures cliniques. Mais l’étude était limitée, n’a duré qu’une période relativement courte, et les fondements biologiques justifiant le fonctionnement de cette approche restent incertains.

C’est un signe encourageant que les chercheurs explorent des idées audacieuses et diverses, mais la communauté MH doit rester prudente. Des essais contrôlés plus vastes sont nécessaires avant de tirer des conclusions sur la capacité réelle de cette thérapie à aider.

Les répétitions CAG intermédiaires se comportent davantage comme la MH qu’on ne le pensait

Les scientifiques ont examiné en profondeur les répétitions CAG « intermédiaires » ; des nombres de CAG qui se situent en dessous du seuil traditionnel de la maladie mais au-dessus des plages « normales » typiques. En utilisant des méthodes ultra-sensibles, ils ont découvert que même ces allèles intermédiaires peuvent subir une expansion somatique, le même processus d’instabilité de l’ADN qui déclenche l’apparition et la progression de la MH.

Étonnamment, cette expansion ne permettait pas de prédire clairement les symptômes ou la maladie. Les personnes présentant une instabilité de répétition similaire présentaient de grandes différences dans les résultats cliniques. Cela confirme l’idée que le risque de MH existe sur un spectre. La longueur des CAG est importante, mais ce n’est pas une fatalité, et la réparation de l’ADN, les modificateurs génétiques et d’autres facteurs biologiques pourraient modifier considérablement ce risque.

Percer la structure de la réparation de l’ADN : MutSβ sous les projecteurs

L’expansion des répétitions dans la MH est fortement influencée par la réparation des mésappariements de l’ADN, le système que les cellules utilisent pour corriger les erreurs de copie de l’ADN. Des chercheurs ont révélé de nouvelles structures à haute résolution de MutSβ, l’un des principaux complexes de réparation impliqués dans l’instabilité des répétitions CAG.

Ces structures montrent comment MutSβ reconnaît et se lie aux boucles d’ADN (y compris celles formées par des séquences CAG répétées), et elles laissent entrevoir pourquoi son activité aggrave parfois les choses au lieu de les améliorer. La compréhension de ces machines moléculaires pourrait aider les scientifiques à concevoir des thérapies qui ralentissent ou empêchent l’expansion somatique, retardant potentiellement l’apparition ou ralentissant la progression de la maladie chez les personnes atteintes de la MH.

Une petite modification génétique qui stimule l’équipe de nettoyage de la cellule

Une variante génétique nouvellement identifiée pourrait aider à retarder l’apparition de la MH en stimulant les voies de recyclage et de nettoyage cellulaire, en particulier l’autophagie, le système que les cellules utilisent pour éliminer les protéines endommagées et les déchets. Cela fait partie d’une vague croissante de recherches montrant que les modificateurs génétiques (gènes autres que HTT) peuvent accélérer ou retarder les symptômes.

Les modificateurs réécrivent l’histoire de la MH. Même les personnes ayant la même longueur de répétition CAG peuvent présenter des âges d’apparition très différents. La compréhension de ces modificateurs pourrait un jour aider les chercheurs à concevoir des traitements qui imitent leurs effets protecteurs.

Démêler le repliement des protéines dans la MH

La protéine huntingtine étendue peut se replier de manière incorrecte et former des agrégats nocifs, mais les détails de ce processus ont été notoirement difficiles à cerner. De nouveaux outils de biologie structurale donnent aux chercheurs une vision plus claire de la façon dont la protéine étendue se replie incorrectement, et de la façon dont ce mauvais repliement entraîne une toxicité.

La métaphore du titre de l’article le résume bien : imaginez que vous essayez de plier une chemise dont les manches sont soudain trois fois plus longues que prévu. Une meilleure compréhension du mauvais repliement ouvre la porte à de nouvelles stratégies, à des molécules qui stabilisent la huntingtine, empêchent l’agrégation ou aident les cellules à éliminer plus efficacement les protéines mal repliées.

Ce que nous avons appris ce mois-ci

Dans les articles de novembre, plusieurs thèmes se dégagent :

1. Le risque et la progression sont nuancés

Les allèles CAG intermédiaires et les modificateurs génétiques montrent que la MH est peut-être plus complexe qu’un simple changement génétique.

2. La réparation de l’ADN reste un moteur essentiel de la biologie de la MH

De nombreuses études indiquent que l’expansion somatique des répétitions est un acteur central, une cible pour les futures thérapies.

3. La science de la découverte est florissante

Des structures protéiques à haute résolution des variants génétiques, la recherche fondamentale continue de découvrir les fondements moléculaires de la MH.

4. L’innovation clinique s’élargit

La thérapie génique, les petites molécules et même les approches à base de cellules souches sont toutes explorées, chacune avec ses propres défis et opportunités.

5. L’alignement entre les organismes de réglementation et l’industrie est important

L’histoire de l’AMT-130 montre que même une science prometteuse peut rencontrer des obstacles. La patience et la persévérance font partie du progrès.

Perspectives d’avenir

Alors que l’année 2025 touche à sa fin, la recherche sur la MH est plus active, plus interdisciplinaire et plus connectée à l’échelle mondiale que jamais. Qu’il s’agisse de modificateurs génétiques, de nouvelles cibles médicamenteuses ou d’essais cliniques de nouvelle génération, l’élan se construit simultanément sur de nombreux fronts.

Restez à l’écoute pour la revue de fin d’année de HDBuzz, où nous récapitulerons les histoires de recherche sur la MH les plus importantes de 2025 et nous nous tournerons vers ce qui s’en vient.