Le médicament inhibiteur de KMO améliore la durée de vie des souris atteintes de la maladie de Huntington
Résultats positifs des tests d’un nouveau médicament ‘inhibiteur de KMO’ chez les souris atteintes de la maladie de Huntington
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Une enzyme appelée KMO, qui modifie l’équilibre entre les substances chimiques cérébrales nocives et protectrices, est au centre des recherches sur les traitements possibles de la maladie de Huntington depuis plusieurs années. Maintenant, les premiers résultats positifs d’un médicament inhibiteur de KMO ont été publiés dans la revue scientifique Cell. HDBuzz enquête…
Quin et Kyna – un conte classique du bien contre le mal
L’histoire de KMO a commencé en 1983, une décennie avant la découverte du gène responsable de la maladie de Huntington. Le Dr Robbie Schwarcz a remarqué que l’injection d’une toxine appelée acide quinolinique, ou Quin, dans le cerveau des souris produisait des dommages similaires à ceux observés dans le cerveau des patients atteints de la MH. Quin cause des dommages en surstimulant les neurones jusqu’à ce qu’ils meurent – c’est ce qu’on appelle la mort excitotoxique.
Quin n’est pas seulement un poison dans un bocal – il est en fait produit naturellement dans le cerveau comme sous-produit de la dégradation des protéines. Plusieurs machines chimiques différentes appelées enzymes décomposent les protéines en une série d’étapes séquentielles, comme une chaîne de démontage. Quelques étapes avant la production de Quin se trouve l’enzyme au cœur de cette histoire : la kynurénine mono-oxygénase – KMO, pour les intimes.
L’activité de KMO détermine dans quelle direction le pipeline de dégradation des protéines s’écoule. Si KMO est plus active, la substance chimique toxique Quin est produite. Si KMO est moins active, l’acide kynurénique, ou Kyna, est produit à la place.
Les effets de Kyna sont opposés à ceux de Quin – Kyna protège en fait le cerveau contre les dommages causés par des substances chimiques comme Quin.
Pour résumer – Kyna est le ‘bon gars’ et Quin est nocif. KMO fait pencher la balance vers plus de Quin et moins de Kyna. Donc, réduire l’activité de KMO pourrait être un moyen de protéger les neurones contre les dommages excitotoxiques.
KMO est-elle impliquée dans la maladie de Huntington ?
KMO semble importante, mais y a-t-il des preuves qu’elle est réellement impliquée dans la maladie de Huntington ? Eh bien, oui. En 2005, un groupe de chercheurs dirigé par le Dr Paul Muchowski a étudié des cellules de levure porteuses de la mutation génétique de la MH et a découvert que la désactivation du gène KMO protégeait les cellules contre les effets nocifs de la mutation.
Le rôle de KMO dans la maladie de Huntington a été renforcé cette semaine même, lorsque l’équipe du Dr Flavio Giorgini de l’Université de Leicester a annoncé qu’elle avait confirmé que KMO avait des effets similaires dans un modèle de MH chez la mouche des fruits.
Entre-temps, des mesures ont montré que les niveaux de Quin dans le cerveau des patients atteints de la MH sont anormalement élevés, tandis que les niveaux de Kyna sont bas – une situation qui pourrait causer des dommages excitotoxiques, à moins que l’équilibre ne puisse être rétabli.
Le médicament
L’équipe de Muchowski à l’Université de Californie à San Francisco s’est lancée dans la création d’un médicament pour bloquer, ou ‘inhiber’ KMO, dans l’espoir qu’il protégerait les neurones. Les résultats des efforts de cinq ans de Muchowski viennent d’être publiés dans la revue scientifique Cell.
Un médicament qui inhibe KMO était déjà disponible – il s’appelle Ro 61-8048, mais nous nous en tiendrons à Ro-61. Muchowski savait que Ro-61 serait décomposé trop rapidement dans le corps, il s’est donc attelé à modifier Ro-61 en une nouvelle molécule qui durerait plus longtemps. Il a appelé le nouveau médicament JM6, et espérait que le corps le convertirait progressivement en l’inhibiteur actif de KMO, Ro-61.
L’essai
L’équipe de Muchowski a décidé de tester JM6 sur un modèle de souris génétique de la maladie de Huntington, appelé la souris R6/2. Ces souris développent des symptômes rapidement, après seulement un mois environ, et meurent généralement après 3-4 mois.
Lorsque les souris ont reçu JM6 dans leur nourriture, leur durée de vie a augmenté de manière significative. La moitié des souris non traitées sont mortes dans les 13 semaines, alors qu’il a fallu deux semaines de plus pour que la moitié des animaux traités par JM6 meurent – une amélioration de 15 %.
« Il semble que JM6 puisse protéger le cerveau des souris HD – par une voie indirecte et inhabituelle »
L’équipe de Muchowski a ensuite examiné le cerveau des souris traitées par JM6 au microscope. Étonnamment, ils n’ont constaté aucun changement dans l’accumulation de la protéine huntingtine mutante. Cependant, deux différences importantes ont été observées : premièrement, les connexions entre les neurones – appelées synapses – semblaient plus saines ; et deuxièmement, il y avait moins de signes d’activation des cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies.
Dans les coulisses : comment et pourquoi ?
Il est toujours crucial d’examiner les coulisses d’un résultat positif comme celui-ci, pour découvrir comment le médicament fonctionne et pourquoi il a produit les effets qu’il a produits. L’équipe de Muchowski a fait exactement cela, et les résultats ont été assez surprenants.
Lorsque les souris ont reçu une dose unique de JM6, les niveaux du médicament ont augmenté comme prévu dans le sang. Les niveaux de Ro-61 ont également augmenté dans le sang, à la suite de la conversion de JM6 en Ro-61 par l’organisme. Ce qui était surprenant, c’est qu’aucun des deux médicaments n’a atteint le cerveau – les deux substances chimiques avaient été bloquées par la barrière hémato-encéphalique, un bouclier défensif qui empêche de nombreuses molécules de passer du sang au cerveau.
Mais si le médicament n’atteint pas le cerveau, comment peut-il causer les améliorations cérébrales observées au microscope chez les souris traitées par JM6 ?
Sachant que de nombreuses voies chimiques similaires sont présentes à l’intérieur et à l’extérieur du cerveau, Muchowski s’est demandé si le médicament pourrait inhiber KMO dans les globules blancs, provoquant la production d’une substance chimique appelée kynurénine, qui est similaire à Kyna – le ‘bon gars’ qui protège le cerveau.
Nous savons que la kynurénine peut traverser la barrière hémato-encéphalique, et une fois dans le cerveau, elle est convertie en Kyna. Serait-ce ainsi que le médicament protège le cerveau ?
Pour tester cette idée, l’équipe a effectué des études supplémentaires en utilisant une technique appelée microdialyse. La microdialyse permet aux chercheurs de mesurer les niveaux de substances chimiques dans le cerveau vivant.
En utilisant la microdialyse, Muchowski a confirmé que les niveaux de Kyna dans le cerveau augmentaient rapidement après l’injection de JM6 dans le sang, et que le Kyna provenait de la conversion de la kynurénine dans le cerveau.
Il est temps de faire un autre récapitulatif
Il semble donc que JM6 puisse protéger le cerveau des souris HD, mais par une voie assez détournée. D’abord, le JM6 dans le sang est converti en Ro-16, puis Ro-16 inhibe KMO dans les cellules sanguines, provoquant la production de kynurénine. La kynurénine traverse ensuite la barrière hémato-encéphalique pour entrer dans le cerveau, où elle est finalement convertie en Kyna.
Pour compliquer encore les choses, Muchowski souligne dans son article que Kyna pourrait protéger le cerveau de plusieurs façons différentes – en modifiant la signalisation électrique et chimique, en supprimant le système immunitaire du cerveau ou en améliorant la production d’énergie à l’intérieur des cellules.
JM6 pour la maladie d’Alzheimer aussi ?
Parce que des changements dans l’équilibre entre Kyna et Quin sont également observés dans la maladie d’Alzheimer, Muchowski a décidé de tester JM6 dans un modèle de souris génétique de la maladie d’Alzheimer également – avec des résultats positifs.
Comme chez les souris HD, JM6 n’a pas affecté l’accumulation de protéines nocives mais a empêché les dommages de la maladie aux synapses. Les souris Alzheimer traitées avec JM6 ont également obtenu de meilleurs résultats que les souris non traitées lors des tests de labyrinthe sur la mémoire et l’anxiété. Encore une fois, ces améliorations se sont produites parallèlement à des augmentations des niveaux de Kyna dans le cerveau.
Définitivement une bonne nouvelle
Quel que soit l’angle sous lequel on le regarde, il s’agit d’une recherche passionnante qui confirme que les médicaments inhibiteurs de KMO – une toute nouvelle classe de traitements pour la MH – peuvent protéger contre certains des dommages survenant dans la maladie de Huntington. L’amélioration de la survie observée chez les souris R6/2 atteintes de Huntington est définitivement une bonne nouvelle.
Muchowski est optimiste quant au fait que JM6 sera adapté aux tests sur l’homme dans un délai relativement court. Les résultats positifs de l’essai sur les souris Alzheimer sont susceptibles d’augmenter les chances que le médicament soit développé rapidement, donnant un coup de pouce aux avantages potentiels pour les patients atteints de la MH.
Et que JM6 se transforme ou non en un traitement efficace pour les patients, l’idée qu’il puisse modifier la maladie dans le cerveau en agissant sur les cellules à l’extérieur du cerveau représente un changement assez important dans notre façon de penser aux médicaments qui pourraient être des candidats pour la MH. L’incapacité à traverser la barrière hémato-encéphalique pourrait ne pas être le facteur rédhibitoire que nous avons toujours supposé.
Quel est le hic ?
Une bonne nouvelle comme celle-ci doit être célébrée. En même temps, HDBuzz croit qu’il est toujours sain d’être un peu sceptique. Les patients atteints de la MH et leurs familles ne connaissent que trop bien les découvertes excitantes qui ne se traduisent pas en traitements. Les inhibiteurs de KMO n’en sont qu’à leurs débuts – alors, quels sont les pièges possibles ici ?
Une note de prudence est que les souris HD traitées par JM6 ont vécu plus longtemps mais n’ont montré aucune amélioration des symptômes. Cela pourrait être dû au fait que les souris R6/2 ont une maladie à progression très rapide. Mais il est difficile de prédire avec certitude ce qui pourrait être observé chez les patients humains atteints de la MH – vivraient-ils, eux aussi, plus longtemps s’ils recevaient JM6 ? Et se sentiraient-ils mieux et fonctionneraient-ils mieux en cours de route ? Pour l’instant, nous ne le savons tout simplement pas.
Un autre point à méditer est la façon très indirecte dont JM6 agit. Il y a beaucoup d’étapes entre l’ingestion du médicament et les effets protecteurs de la Kyna. Cela pourrait avoir ses avantages – comme le souligne Muchowski, cela pourrait rendre le médicament plus sûr en équilibrant ses effets. D’un autre côté, chaque étape supplémentaire pourrait être quelque chose qui ne fonctionnerait pas aussi bien chez les patients humains.
La seule façon de régler ces questions avec certitude est de tester JM6 chez l’humain. Les essais cliniques humains prendront plusieurs années à mettre en place, à recruter et à réaliser. En attendant, nous devrions pouvoir obtenir plus d’informations en étudiant le médicament sur d’autres modèles animaux de la MH.
Le mot de la fin
Nous attendions depuis un moment les résultats de cette recherche sur l’inhibiteur KMO et ce rapport positif, dans une revue respectée, donne un grand coup de pouce aux travaux de Muchowski et d’autres chercheurs travaillant sur l’angle KMO. Tu peux être sûr qu’il y aura bientôt plus de nouvelles sur KMO, et HDBuzz sera là pour t’en donner tous les détails.
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