Cellules souches et MH : passé, présent et futur

Tout le monde a entendu parler des cellules souches, mais jusqu’à présent, les traitements par cellules souches pour la maladie de Huntington ont déçu. Les scientifiques peuvent maintenant créer des cellules souches à partir d’échantillons de peau – et même supprimer l’intermédiaire pour fabriquer directement des cellules cérébrales. Les traitements par cellules souches sont encore loin, mais ces cellules accélèrent déjà la recherche sur la MH en laboratoire.

Neurones irremplaçables et bombes atomiques

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative. Cela signifie que les symptômes sont causés par la mort de cellules cérébrales appelées neurones. Malheureusement pour les patients atteints de MH, les neurones du cerveau ne sont généralement pas remplacés une fois qu’ils meurent.

Comment le savons-nous ? Pendant longtemps, les scientifiques l’avaient supposé, basé sur des études chez les animaux, mais c’était difficile à prouver chez l’humain. Mais en 2005, des scientifiques ont fait une expérience remarquable en utilisant les radiations causées par les bombes atomiques pour montrer que les neurones du cerveau humain n’étaient généralement pas remplacés.

Du milieu des années 1940 jusqu’à un traité d’interdiction des essais mondial en 1963, des centaines de bombes atomiques ont explosé dans l’atmosphère terrestre. Ces bombes ont libéré de grandes quantités d’un type spécial de carbone qui peut être distingué du carbone naturel. En mesurant la quantité de ce carbone dans les neurones, et en la comparant avec la quantité de carbone trouvée dans des arbres d’âge connu, les scientifiques ont pu attribuer aux neurones un « anniversaire ».

Les scientifiques ont déterminé que les neurones du cerveau avaient des anniversaires très proches de l’anniversaire réel de la personne à laquelle ils appartenaient. Donc, en gros, les neurones que tu as quand tu meurs sont les mêmes que ceux que tu avais à ta naissance. C’est l’une des raisons pour lesquelles les maladies neurodégénératives, comme la MH, sont si dommageables – les cellules qui meurent ne sont pas remplacées.

Cellules souches et le rêve du remplacement

Le fait que les neurones soient si importants, et si irremplaçables, explique pourquoi beaucoup de gens sont enthousiastes à propos des cellules souches. Les cellules souches sont des cellules spéciales qui ont la capacité de se transformer en toutes les différentes cellules qui composent un corps, des cellules cutanées aux cellules hépatiques en passant par les cellules cérébrales.

Chaque personne vivante a commencé comme une seule cellule – un ovule fécondé. La cellule s’est divisée, et les nouvelles cellules sont devenues tous les nombreux types de cellules du corps. La capacité de se diviser en cellules de différents types s’appelle la pluripotence, et a longtemps été considérée comme une caractéristique unique des cellules souches.

Les cellules souches sont très difficiles à obtenir. Historiquement, le seul endroit que les scientifiques connaissaient pour les trouver était la source originale de toutes les cellules – l’embryon au stade précoce. Une petite masse de cellules dans l’embryon en développement pouvait être isolée et cultivée en laboratoire. Ces cellules sont les « cellules souches embryonnaires » qui ont causé tant de controverse et d’excitation dans le monde entier. Les cellules souches embryonnaires ne peuvent être obtenues qu’à partir de grossesses interrompues, ou des embryons congelés inutilisés de couples suivant un traitement de fertilité.

La caractéristique unique des cellules souches de se transformer en d’autres types de cellules les rendait très importantes à étudier, malgré la difficulté à les obtenir. Le rêve de beaucoup de gens était que si nous pouvions comprendre comment les cellules passent d’un type de cellule à un autre, ou se « différencient », nous pourrions réparer les tissus endommagés. Si c’était possible, nous pourrions remplacer les cellules pancréatiques mourantes et guérir le diabète, ou réparer les ruptures dans la moelle épinière et restaurer le mouvement chez les paraplégiques. De même, les gens espèrent que nous pourrions utiliser des neurones fabriqués à partir de cellules souches pour remplacer les neurones mourants dans le cerveau de patients atteints de maladies comme la maladie de Huntington.

Le défi du remplacement des cellules cérébrales

Le travail d’un neurone est de « parler » à d’autres neurones avec des signaux électriques. Cette communication est essentielle à toutes les choses remarquables que font les cerveaux. Par exemple, l’envie de bouger ton doigt commence comme un signal électrique dans un neurone du cerveau près du sommet de ta tête. Cela atteint un neurone dans ta moelle épinière, qui envoie ensuite un autre signal jusqu’aux muscles de ton doigt. À la fin de toute cette signalisation, une bouffée de produits chimiques est libérée de l’extrémité du neurone qui a commencé dans ta moelle épinière, causant la contraction d’un muscle de ton doigt.

Tu auras remarqué qu’il y a de grandes distances à couvrir ici. Seulement deux neurones sont directement impliqués dans ce mouvement du cerveau au bout de ton doigt. Mais les cellules sont vraiment petites, n’est-ce pas ? Alors comment atteignent-elles de si longues distances ?

Les neurones développent des extensions extrêmement longues appelées axones qui agissent comme des fils électriques pour envoyer et recevoir des signaux. Ces axones peuvent être extrêmement longs : les girafes ont des axones de 4,5 mètres de long !

Pour réparer les dommages dans le cerveau, nous devons penser à ces extensions, et à toutes les différentes connexions entre neurones, ainsi qu’aux cellules cérébrales elles-mêmes. Réparer le cerveau ne consiste pas seulement à mettre plus de cellules – la partie difficile est de connecter les cellules dans les bons schémas.

Un simple mouvement de doigt implique quelques cellules connectées en ligne. Mais certains neurones spécialisés dans le cerveau ont des centaines de milliers de connexions avec d’autres neurones. Se tromper dans les connexions pourrait signifier que tout le réseau ne calculera pas correctement.

Essais de cellules souches dans la maladie de Huntington

Dans l’espoir que les neurones puissent savoir comment développer de nouvelles connexions par eux-mêmes, les scientifiques ont essayé d’injecter des neurones humains immatures, provenant de tissu embryonnaire, directement dans les zones malades du cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington.

Les résultats de ces essais ont été mitigés. Dans un essai où cinq patients ont été traités, trois d’entre eux ont constaté que leurs symptômes se stabilisaient ou même s’amélioraient. Cependant, les résultats positifs n’ont pas duré – la maladie a rattrapé et ils ont recommencé à se détériorer.

Pourquoi le traitement a-t-il été décevant ? Probablement pour plusieurs raisons, la plus importante étant que les cellules ne savaient tout simplement pas quelles connexions faire. Mais en plus de cela, les cellules injectées n’étaient pas toujours parfaitement saines, et le cerveau MH dans lequel elles étaient mises avait déjà des problèmes, ce qui aurait pu rendre difficile la survie des cellules. De plus, les cellules injectées étaient génétiquement différentes du cerveau dans lequel elles se retrouvaient, ce qui peut amener le système immunitaire du cerveau à attaquer ou « rejeter » les cellules.

En ce moment, nous ne savons tout simplement pas comment dire aux nouveaux neurones comment se connecter et faire des connexions dans les cerveaux adultes. Mais à cause de ces difficultés, remplacer les cellules dans le cerveau mature est peu susceptible d’être une thérapie répandue pour la MH de sitôt.

Alors, les cellules souches sont-elles inutiles pour la MH ?

Ces difficultés ne signifient pas que les cellules souches sont sans importance dans la MH.

Pour les scientifiques, un problème comme celui-ci est un défi, et une opportunité de résoudre un mystère. Nous devons travailler avec les cellules souches pour essayer de comprendre le problème de faire les bonnes connexions, avec l’objectif à long terme de remplacer les cellules dans le cerveau.

En utilisant des animaux, nous pouvons pratiquer cela et essayer d’apprendre sur les possibilités de faire repousser les connexions entre cellules. Un jour, ce travail pourrait mener à une technologie qui permettra le remplacement sûr et précis des cellules dans le cerveau.

Mais même si nous ne pouvons pas encore utiliser les cellules souches pour traiter la maladie de Huntington, les cellules souches sont importantes maintenant pour nous aider à comprendre et étudier la MH.

Le défi d’étudier les cellules vivantes

Nous avons beaucoup de bonnes idées sur comment la mutation MH endommage les neurones, mais il y a beaucoup de choses que nous ne savons toujours pas avec certitude. Et comprendre le problème est une étape clé sur la route pour le résoudre.

Mais c’est vraiment difficile de faire de la recherche en laboratoire sur les neurones humains. Les cellules cérébrales humaines vivantes sont très difficiles à obtenir – la plupart des gens vivants utilisent encore leur cerveau ! Et les neurones ne se divisent pas, donc les scientifiques ne peuvent même pas prendre quelques neurones et en faire pousser de plus grands nombres.

Même si nous avions une source de neurones humains adultes, comme des échantillons de tissus de chirurgie cérébrale, les neurones détestent être retirés du cerveau et ne poussent pas bien en laboratoire.

Nous pouvons faire pousser des neurones pris chez de jeunes souris ou rats, mais même ceux-ci sont difficiles à maintenir en vie. Important, nous savons qu’il y a d’énormes différences entre les rongeurs et les gens, surtout dans la façon dont leurs cellules cérébrales fonctionnent.

À cause de ces difficultés, beaucoup des cellules utilisées pour étudier la maladie de Huntington en laboratoire sont des cellules tumorales prises de divers cancers. Elles poussent bien en laboratoire et sont faciles à manipuler. Utiliser ces cellules fait avancer la recherche plus rapidement, mais bien sûr la MH n’est pas un cancer, et nous pourrions être induits en erreur en étudiant des cellules si différentes des cellules vulnérables dans la MH.

Cellules souches comme modèles de maladie humaine

Les cellules souches peuvent être encouragées à se transformer en n’importe quel type de cellule du corps, en les traitant avec différents produits chimiques appelés « facteurs de croissance ». Nous devenons de mieux en mieux à comprendre les procédures et recettes pour faire se diviser les cellules souches en divers types de cellules différents.

En fait, transformer les cellules souches en neurones s’avère être l’une des choses les plus faciles à faire avec elles. Les cellules souches semblent « vouloir » se transformer en neurones. Les neurones fabriqués à partir de cellules souches peuvent être utilisés pour essayer de comprendre ce qui va mal dans la maladie de Huntington, et essayer de le réparer.

C’est dans ce domaine – le travail de laboratoire de base pour étudier ce qui va mal dans les cellules avec la mutation MH – que les cellules souches ont le potentiel, maintenant, de révolutionner la recherche sur la MH.

Étudier la MH dans le type de cellules qui meurent dans la maladie rend les résultats de recherche beaucoup plus crédibles – surtout quand les cellules sont d’origine humaine. Récemment, beaucoup de laboratoires MH majeurs ont commencé à travailler avec des neurones fabriqués à partir de cellules souches pour mieux comprendre la maladie.

Et puis, tout a changé

Tout ce que nous savons sur les cellules souches a changé en 2006. Deux chercheurs japonais, Kazutoshi Takahashi et Shinya Yamanaka, ont rapporté qu’ils avaient réussi à transformer des cellules cutanées ordinaires en cellules souches. Ils ont découvert comment « reprogrammer » des cellules ordinaires prises d’un échantillon de peau d’une souris adulte, en cellules qui étaient indiscernables de vraies cellules souches embryonnaires. Ils ont appelé ces nouvelles cellules cellules souches pluripotentes induites ou cellules IPS.

Avec cette seule étude, l’idée que les cellules souches ne pouvaient être obtenues qu’à partir d’embryons a été fondamentalement changée du jour au lendemain. Soudain, au lieu de futurs traitements utilisant des cellules souches d’embryons, nous pouvions imaginer traiter les gens avec des cellules souches fabriquées à partir de leur propre corps – avec leur propre ADN.

Bien sûr, en ce qui concerne le traitement par cellules souches, le problème d’amener la cellule à faire les bonnes connexions serait toujours là. Mais les cellules IPS pourraient au moins résoudre les problèmes d’approvisionnement et la différence génétique entre les cellules injectées et le cerveau.

Puis ça a encore changé

Juste au moment où les scientifiques s’habituaient à l’idée que les cellules souches pourraient être beaucoup plus faciles à obtenir qu’ils ne l’avaient jamais imaginé, tout a encore changé. En 2010, un groupe de chercheurs de l’Université de Stanford a fait quelque chose de peut-être encore plus remarquable.

Plutôt que de commencer avec des cellules adultes, les transformer en cellules souches puis transformer ces cellules souches en un autre type de cellule, ils ont décidé de supprimer l’intermédiaire.

Ils ont montré qu’ils pouvaient convertir les cellules cutanées directement en neurones. En commençant avec un échantillon de peau, ils pouvaient faire pousser des cellules dans un plat, ajouter un cocktail de produits chimiques et de gènes pour les reprogrammer, et les cellules cutanées se transformeraient en neurones – ces cellules cérébrales irremplaçables dont la perte sous-tend tant de maladies, y compris la MH.

Les scientifiques ont pensé pendant des décennies qu’une fois qu’une cellule « s’engage » à être d’un type ou d’un autre, cette décision ne peut pas être changée. Clairement, cette hypothèse de base est fausse.

Conversion de cellules et MH

Ces avancées remarquables – la capacité de fabriquer des cellules souches pluripotentes à partir de patients adultes, et la capacité de reprogrammer directement les cellules adultes – ont transformé le paysage de la biologie.

Des choses qui semblaient de la science-fiction il y a cinq ans sont soudain possibles. Quoi que l’avenir réserve, au minimum, les scientifiques peuvent maintenant étudier les maladies neurodégénératives dans des neurones humains, cultivés à partir de vrais patients humains.

Mais même avec ces nouvelles sources de neurones, nous sommes toujours confrontés au problème que simplement les injecter dans les cerveaux d’adultes est peu susceptible de remplacer efficacement les neurones qui meurent dans la maladie. Nous devons trouver un moyen de faire repousser les connexions appropriées entre eux, qui sont critiques pour le bon fonctionnement du cerveau. C’est quelque chose sur quoi travaillent les chercheurs de la maladie de Huntington, et c’est plus proche que jamais – mais encore loin.

En attendant, la révolution des cellules IPS commence tout juste à alimenter notre compréhension de la maladie de Huntington. À mesure que les techniques deviennent plus établies, les cellules IPS deviendront des outils cruciaux dans la recherche de traitements efficaces.

En savoir plus

• Étude décrivant la création de « cellules souches pluripotentes induites » à partir de cellules cutanées adultes (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Étude décrivant la conversion directe de cellules adultes en neurones (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)