Des chirurgiens moléculaires pour la maladie de Huntington prennent le train en marche avec les avancées de CRISPR
Une nouvelle technologie basée sur CRISPR, appelée RIDE, représente un bond en avant pour cette technologie révolutionnaire. Avec la précision d’un scalpel assez tranchant pour réécrire le code même de la vie, les chercheurs l’ont utilisée dans l’espoir de traiter la maladie de Huntington.
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Imagine un petit chirurgien microscopique se déplaçant dans le corps, effectuant des réparations génétiques précises exactement là où elles sont nécessaires. C’est la vision derrière un nouveau système révolutionnaire de livraison d’édition génique appelé RIDE—
Les défis de CRISPR
CRISPR a révolutionné la façon dont les scientifiques abordent les maladies génétiques, agissant comme un outil moléculaire de « rechercher et remplacer » pour l’ADN. Pour la MH, où une répétition CAG étendue dans le gène huntingtine (HTT) entraîne la dégradation des cellules cérébrales, CRISPR pourrait potentiellement corriger ou faire taire le gène défaillant. Cependant, plusieurs défis clés ont fait obstacle :
Crédit image : William Hadley
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Effets hors cible – CRISPR doit être très précis pour éviter des modifications accidentelles dans des parties non voulues du code génétique.
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Réponse du système immunitaire – Le corps peut reconnaître les composants de CRISPR comme des envahisseurs étrangers et les attaquer.
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Livraison ciblée – La thérapie doit atteindre les bonnes cellules dans le cerveau, spécifiquement les cellules nerveuses au centre même du cerveau qui est le plus affecté dans la MH, sans affecter d’autres tissus.
RIDE vise à surmonter ces obstacles en emballant CRISPR dans des particules modifiées qui ont reçu des systèmes de navigation spécifiques au cerveau qui leur permettent d’aller vers des types cellulaires spécifiques.
Comment fonctionne RIDE
RIDE livre CRISPR sous forme de ribonucléoprotéines, qui sont des complexes préformés de l’enzyme d’édition et de l’ARN guide—pense à cela comme le système de navigation génétique qui dirige RIDE exactement où aller. Le complexe est emballé dans une particule semblable à un virus, qui agit comme une voiture protectrice. Ces particules peuvent être modifiées avec des étiquettes moléculaires, similaire à mettre une adresse précise dans le système de navigation de ta voiture, pour qu’elles ciblent des cellules spécifiques, assurant une livraison précise.
« RIDE a le potentiel d’être une méthode sûre, efficace et hautement ciblée pour livrer des médicaments basés sur CRISPR. Et les chercheurs explorent déjà des façons d’étendre les capacités de RIDE, incluant le potentiel d’utiliser une livraison systémique. »
L’innovation clé de RIDE réside dans sa capacité à être personnalisé pour différents types cellulaires. En modifiant la coque externe de ces nanoparticules avec des étiquettes moléculaires spécifiques, les scientifiques peuvent les diriger vers les cellules désirées, s’assurant que la machinerie CRISPR atteigne les bonnes cibles. C’est un grand bond en avant pour l’édition génique basée sur CRISPR.
Pour visualiser le processus, imagine un colis étant livré. Les approches CRISPR actuelles peuvent faire des livraisons dans le bon quartier, mais RIDE est un service porte-à-porte qui dépose le colis à l’adresse exacte. La personnalisation de RIDE permet à la machinerie CRISPR d’être envoyée exactement où elle est nécessaire, réduisant les effets hors cible et améliorant l’efficacité.
Tester RIDE pour la MH
Les chercheurs ont testé RIDE chez des souris qui modélisent la MH, se concentrant sur les neurones dans le striatum—la région cérébrale centrale la plus affectée par la MH. L’objectif était de faire taire ou d’éditer le gène HTT muté qui cause la MH pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie.
Les résultats étaient frappants : les souris traitées ont montré une réduction des niveaux de protéine HTT et un comportement amélioré comparé aux souris MH non traitées, comme leur contrôle de mouvement sur des parcours d’obstacles. Importante, l’efficacité d’édition était beaucoup plus élevée que ce qui a été atteint avec d’autres méthodes de livraison qui n’ont pas de système de navigation cellulaire, et il y avait moins de signes de changements génétiques indésirables ou de réponses immunitaires.
Un autre aspect prometteur de RIDE est son potentiel à fournir des effets durables. Tous les résultats chez ces souris ont été atteints avec juste une seule injection de RIDE ; elles n’avaient pas besoin d’administrer continuellement le traitement. Ils ont surveillé les souris pendant plus de 110 jours (ce qui est assez long dans la durée de vie d’une souris !), et les améliorations ont persisté.
Un composant de sécurité important du système RIDE est que les outils d’édition génique sont livrés comme un complexe assemblé plutôt que comme matériel génétique. Cela signifie qu’il n’est là que pour peu de temps, assez longtemps pour faire son travail, avant d’être rapidement dégradé par les processus naturels de la cellule—un autre grand bond en avant pour cette approche d’édition génique basée sur CRISPR. Cela réduit le risque d’effets hors cible persistants qui pourraient survenir d’une activité CRISPR prolongée.
Au-delà des souris
Pour vraiment évaluer le potentiel de RIDE pour traiter la MH chez les humains, les chercheurs devaient aller au-delà des souris. C’est là qu’entrent les études sur les singes. Ces études aident à mieux comprendre comment RIDE pourrait se comporter dans un système qui est plus étroitement lié aux humains.
La sécurité était la priorité absolue considérant que ce traitement implique d’injecter quelque chose directement dans le cerveau. Ils ont utilisé des scanners IRM pour chercher tout signe de dommage cérébral après une injection RIDE, et ils n’en ont trouvé aucun. Ils ont analysé des échantillons de tissu cérébral et ont trouvé que RIDE était en fait capable de réduire les niveaux de la protéine MH non étendue dans les zones ciblées. Donc ils voient des résultats cohérents chez les souris et les singes, ce qui est bon signe.
Les chercheurs sont aussi allés plus loin pour confirmer que RIDE pourrait fonctionner dans des cellules humaines. Pour faire cela, ils ont utilisé des cellules souches qu’ils ont transformées en neurones. Ces études ont coché beaucoup de cases qui suggéraient que cette technologie fonctionne : ils ont pu cibler et éditer le gène MH et il y avait étonnamment des effets hors cible minimaux. Donc ils ont eu le feu vert pour RIDE dans un modèle basé sur l’humain aussi.
Ce que cela signifie pour les familles MH
« En combinant la précision de CRISPR avec un système de livraison avancé qui cible des types cellulaires spécifiques et s’éteint après l’édition, les scientifiques se rapprochent de rendre les thérapies génétiques pour la MH une réalité. »
Bien que ces résultats soient prometteurs, RIDE est encore dans les premières étapes de développement. D’autres études chez de plus gros animaux, et éventuellement des essais humains, seront nécessaires avant que cette approche puisse être considérée pour un usage clinique.
Cependant, cette étude est un pas majeur en avant dans le domaine de la thérapie génique. Elle démontre que RIDE a le potentiel d’être une méthode sûre, efficace et hautement ciblée pour livrer des médicaments basés sur CRISPR. Et les chercheurs explorent déjà des façons d’étendre les capacités de RIDE, incluant le potentiel d’utiliser une livraison systémique.
La livraison systémique pourrait signifier que les scientifiques seraient capables d’injecter RIDE dans la circulation sanguine et de l’avoir qui atteint les cellules dans le cerveau. Ce serait incroyable, et révolutionnaire pour la MH et beaucoup d’autres maladies génétiques. Les percées de recherche autour de CRISPR avancent rapidement—cette technologie a le potentiel de changer le paysage de la médecine comme nous la connaissons.
Perspectives
RIDE représente un pas excitant en avant dans la recherche de traitements efficaces pour la MH. En combinant la précision de CRISPR avec un système de livraison avancé qui cible des types cellulaires spécifiques et s’éteint après l’édition, les scientifiques se rapprochent de rendre les thérapies génétiques pour la MH une réalité. Et cette équipe n’est pas la seule à travailler sur ce type d’approche.
Bien que nous soyons encore dans les premières étapes de cette recherche, cette percée apporte un nouvel espoir à la communauté MH. Cette étude offre un aperçu d’un futur où nous pourrions être capables de traiter des maladies génétiques, comme la MH, avec une précision et une efficacité sans précédent. Reste à l’écoute pour plus de mises à jour sur comment les technologies d’édition génique comme RIDE continuent d’évoluer et de repousser les limites de ce qui est possible dans la recherche sur la MH.
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