Réduire la huntingtine : le brezosiran d’Alnylam montre des premiers résultats prometteurs

Le 23 octobre 2026, Alnylam Pharmaceuticals a annoncé des premiers résultats prometteurs pour le brezosiran (précédemment connu sous le nom d’ALN-HTT02), un traitement expérimental conçu pour réduire la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. qui est à l’origine de la maladie de Huntington. Les résultats, présentés lors de la réunion du Réseau Européen sur la Maladie de Huntington (EHDN) en Pologne, montrent une réduction de la huntingtine après une seule dose, avec des données de sécurité encourageantes jusqu’à présent.

Alnylam prévoit de passer directement à un essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains. pivot en 2027, ce qui signifie que la prochaine étude tentera d’établir si ce traitement peut réellement ralentir la progression de la maladie de Huntington et fournir les preuves nécessaires à son approbation. Voyons ce que cette nouvelle encourageante signifie pour la communauté.

Une forte baisse après une seule dose

Le brezosiran agit par interférence ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines., ou ARNi, pour réduire les niveaux de la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH.. Il cible l’ARN messager, les instructions que les cellules utilisent pour fabriquer la huntingtine, dans le but de diminuer le volume des niveaux de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH.. Le traitement est administré par ponction lombaire dans le liquide céphalorachidien (LCR), le liquide qui baigne le cerveau.

Le brezosiran utilise la technologie C16 d’Alnylam, qui attache une petite molécule de type lipidique au médicament ciblant l’ARN. Cela aide le traitement à mieux pénétrer et se propager dans les cellules du cerveau et de la moelle épinière. Les médicaments à base d’ARN peuvent avoir du mal à atteindre leurs cibles dans le système nerveux, il est donc important d’améliorer l’administration pour développer des traitements efficaces.

L’essai de phase 1b en cours a inclus des personnes atteintes de la maladie de Huntington de stade 2 ou début de stade 3 (selon l’échelle HD-ISS) : celles présentant des changements mesurables dans le mouvement ou la pensée, dont la capacité à travailler ou à gérer les activités quotidiennes est encore largement préservée (stade 2) ou commence à décliner (stade 3). 48 participants ont été divisés en cinq groupes, chacun recevant une dose différente de brezosiran. Ces participants ont ensuite été surveillés pendant 12 mois à l’aide de tests sanguins et de liquide céphalorachidien et d’IRM pour rechercher d’éventuels problèmes de sécurité, tels que l’inflammation, ou des signes de lésions cérébrales.

À la dose la plus élevée, les niveaux de la forme étendue de huntingtine dans le LCR ont chuté d’environ 60 % en moyenne après trois mois. Fait important, ces réductions ont suivi une seule injection ! Les données suggèrent que la réduction de la huntingtine avec le brezosiran pourrait durer suffisamment longtemps pour que le traitement ne soit administré que deux fois par an, bien que des données à plus long terme soient nécessaires pour le confirmer.

Des résultats de sécurité encourageants

Réduire la huntingtine n’est qu’une partie du défi. Le brezosiran cible les formes étendue et normale de la huntingtine. La huntingtine est une protéine importante qui a de nombreuses fonctions clés dans la cellule, les chercheurs doivent donc comprendre si la réduction de ses niveaux avec cette thérapie peut être effectuée en toute sécurité.

Les premiers résultats sont encourageants. Parmi les participants suivis pendant 12 mois, il n’y a eu aucun impact sur les marqueurs d’inflammation, la chaîne légère de neurofilaments (NfL, un marqueur de la santé des cellules nerveuses), ou la taille des espaces remplis de liquide du cerveau, appelés ventricules.

Quatre événements indésirables graves ont été signalés, mais aucun n’a été considéré comme lié au brezosiran lui-même. Deux étaient associés à la procédure de ponction lombaire utilisée pour administrer le traitement.

Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que le brezosiran semble sûr jusqu’à présent. Cependant, il s’agit encore d’une étude relativement petite et précoce, et une surveillance à plus long terme sera essentielle dans les futurs essais pour confirmer cette découverte.

Deux formes de huntingtine : pourquoi le HTT1a est-il important ?

Une caractéristique particulièrement intéressante du brezosiran est qu’il cible à la fois la huntingtine pleine longueur et une forme plus courte appelée HTT1a, qui est considérée comme un facteur de toxicité chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington.

Pour comprendre pourquoi cela est important, récapitulons comment la huntingtine est fabriquée. Le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 contient les instructions pour produire la huntingtine, une grande protéine qui a de nombreuses fonctions importantes dans nos cellules. Chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, une copie du gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 contient une séquence étendue de répétitions CAG, produisant une protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. anormalement longue.

Habituellement, les cellules lisent les instructions génétiques complètes pour produire la huntingtine pleine longueur. Mais certaines preuves issues d’études sur des souris atteintes de la maladie de Huntington suggèrent que le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 étendu peut également produire un message ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. beaucoup plus court, appelé HTT1a, qui ne contient que le début des instructions. Cela produit une protéine beaucoup plus petite contenant l’expansion pathogène.

Parce que cette protéine courte contient la région étendue sans le reste de la protéine pleine longueur, elle est particulièrement sujette à l’agrégation. Certaines études en laboratoire suggèrent que le HTT1a pourrait être un contributeur important aux dommages observés dans la maladie de Huntington.

Le brezosiran réduit à la fois la huntingtine pleine longueur et le HTT1a. Il cible une section des instructions ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. appelée exon 1, qui est partagée par les deux messages. Cependant, le brezosiran n’est pas sélectif pour la huntingtine étendue. Il est conçu pour réduire la huntingtine produite à partir du gène HD étendu et de la copie saine. Cela rend la surveillance de la sécurité particulièrement importante.

La réduction du HTT1a en même temps que la huntingtine pleine longueur pourrait-elle être une meilleure stratégie pour traiter la maladie de Huntington ? C’est une possibilité intrigante, mais nous ne le savons pas encore. Les résultats rapportés jusqu’à présent mesurent la huntingtine étendue dans le LCR, et non le HTT1a directement, et nous n’avons aucune idée si le médicament ralentit la maladie de Huntington, donc cela reste une question ouverte.

Vers l’essai qui compte

La plus grande nouvelle est peut-être ce qui va suivre. Plutôt que de passer par un essai de phase 2 distinct et conventionnel, Alnylam prévoit de lancer une étude pivot contrôlée par placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. en 2027, sous réserve d’accord et d’alignement avec les régulateurs. Un essai pivot est une étude de grande envergure destinée à établir si un traitement fonctionne et à potentiellement fournir des preuves pour soutenir l’approbation par les régulateurs.

C’est une étape importante. Passer directement à une étude pivot pourrait raccourcir le temps nécessaire pour savoir si le brezosiran peut ralentir significativement la progression de la maladie de Huntington. Cependant, la conception de l’essai, sa taille et son calendrier n’ont pas encore été annoncés, et aller plus vite ne garantit pas le succès.

Pendant ce temps, les participants à l’étude actuelle peuvent entrer dans un essai d’extension, recevant du brezosiran tous les six mois pendant une durée maximale de 3 ans, tandis que les chercheurs continuent de surveiller la sécurité, la réduction de la huntingtine et les éventuels changements dans la progression de la maladie.

Une nouvelle tentative

La communauté de la maladie de Huntington a connu à la fois des résultats encourageants et des revers décevants avec les thérapies de réduction de la huntingtine. Ces expériences nous ont appris une leçon importante : réduire la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. n’est pas la même chose que de démontrer qu’un traitement ralentit la maladie de Huntington.

Il n’a pas encore été démontré que le brezosiran améliore les symptômes ou ralentit la progression de la maladie. Mais ces premiers résultats donnent plusieurs raisons d’un optimisme prudent. Une réduction soutenue de la huntingtine après une seule dose, des données de sécurité rassurantes, le potentiel d’un calendrier de dosage pratique et une approche conçue pour cibler à la fois la huntingtine pleine longueur et le HTT1a sont certainement encourageants !

Surtout, le brezosiran ajoute une nouvelle tentative dans la recherche de traitements efficaces de réduction de la huntingtine. Différentes approches peuvent finalement offrir des avantages uniques, et chaque essai soigneusement conçu nous rapproche de la compréhension de ce qui pourrait fonctionner. Pour l’instant, les résultats sont prometteurs, et nous sommes impatients d’en savoir plus sur l’étude pivot prévue !

Résumé :

• Le traitement expérimental brezosiran d’Alnylam a réduit les niveaux de huntingtine mutante dans le liquide céphalorachidien d’environ 60 % après une seule dose.
• Le traitement a montré un profil de sécurité rassurant jusqu’à présent, sans problèmes de sécurité majeurs liés au médicament, bien qu’une surveillance à plus long terme soit nécessaire.
• Le brezosiran réduit à la fois la huntingtine pleine longueur et la protéine HTT1a plus courte, mais il n’est pas sélectif pour la huntingtine étendue. On ne sait pas encore si le ciblage du HTT1a offre des avantages supplémentaires.
• Alnylam prévoit de commencer un essai pivot en 2027, ce qui nous rapproche de la découverte de la capacité du brezosiran à ralentir la progression de la maladie de Huntington.