Élagage de précision avec les PROTACs : Ciblage sélectif de la huntingtine toxique

Dans la nature, les organismes dominants sont connus pour accaparer les ressources naturelles d’une zone. Par exemple, un arbre qui grandit en hauteur au fil du temps est exposé à de grandes quantités de lumière solaire. Cependant, si un jeune plant est planté à côté du grand arbre, il n’aura pas le même accès au soleil et pourrait ne pas survivre. Dans les cellules, les protéines mal repliées peuvent interagir entre elles pour former des amas collants, également appelés agrégats, qui peuvent agir comme un organisme dominant. Dans des maladies comme la maladie de Huntington (MH), ces amas peuvent consommer l’énergie et les ressources de la cellule, provoquant un stress protéique et, finalement, contribuant à la mort cellulaire.

Dans une étude récente, des scientifiques ont créé une substance chimique qui décompose les amas de HTT huntingtine expansée dans les cellules et les modèles murins de la MH. Cette substance chimique trouve les amas de HTT et les cible pour qu’ils soient décomposés ou dégradés. L’élagage uniquement des amas de HTT expansée et le maintien de la HTT saine peuvent finalement améliorer la santé cellulaire. Examinons de plus près ce que cette étude a révélé.

Sélectionner le jeune plant

Dans la MH, une séquence répétée du code génétique C-A-G provoque la production d’une forme expansée de la protéine HTT. La HTT expansée est extra-longue et se replie dans une forme légèrement différente de la forme normale de la HTT. La nouvelle forme de HTT peut entraîner la formation d’amas de HTT, qui sont soupçonnés d’augmenter le stress protéique, ce qui peut conduire à la mort cellulaire. Une idée est de se débarrasser de ces amas de HTT toxiques, mais cela s’accompagne de son propre ensemble de défis.

Les personnes atteintes de la MH produisent à la fois de la HTT normale et de la HTT expansée. Étant donné que la HTT normale joue un rôle important dans la santé et la fonction cellulaire, en préserver une partie peut être important. Imaginez si un forestier veut donner plus de soleil à un jeune plant spécial, il pulvérise un herbicide qui détruit toutes les plantes de la zone. L’herbicide éliminerait le grand arbre, mais le jeune plant ne survivrait probablement pas non plus. Au lieu de cela, le forestier doit trouver un moyen d’enlever le grand arbre sans nuire au jeune plant. De même, les scientifiques explorent des traitements qui visent à éliminer la protéine HTT expansée tout en conservant la forme normale et saine de la HTT.

Cibler le grand arbre

Comment cibler la HTT expansée mais pas la HTT normale ? Dans une étude du laboratoire de Jen-Tse Huang à Taïwan, des chercheurs ont conçu un composé appelé PROTAC 2’ (prononcé pro-tac deux prime) qui peut faire exactement cela dans des modèles de laboratoire de la MH. Le PROTAC 2’ trouve les amas de HTT expansée qui ont une forme distincte de la HTT normale, et s’y accroche.

Le laboratoire Huang a conçu le PROTAC 2’ non seulement pour reconnaître la HTT expansée, mais aussi pour l’amener à la machinerie d’élimination des déchets de la cellule afin de la décomposer. C’est comme si le forestier transportait les produits chimiques herbicides avec lui lorsqu’il cherchait l’arbre. C’est beaucoup plus efficace que de localiser l’arbre, de retourner chercher les produits chimiques et d’espérer se souvenir de l’endroit où il l’a trouvé. Parce que le PROTAC 2’ saisit les amas de HTT expansée ET la machinerie d’élimination des déchets existante de la cellule, les amas peuvent être décomposés et éliminés plus facilement.

Nettoyage des amas de HTT expansée toxiques dans les cellules

La HTT expansée peut exister sous différentes formes. Les chercheurs définissent parfois ces formes en fonction de leur capacité à se dissoudre dans différents liquides, ou de leur comportement lorsqu’elles sont marquées avec des « étiquettes » chimiques colorées. Les amas de HTT expansée qui ne se dissolvent pas facilement ou qui sont étroitement liés sont souvent appelés « insolubles ». La protéine HTT expansée peut également exister sous une forme « soluble ». Il existe des preuves que la forme insoluble de la HTT expansée pourrait être plus toxique.

Dans les cellules en boîte de Pétri traitées avec le PROTAC 2’, les chercheurs ont trouvé des niveaux plus faibles d’amas de HTT expansée insoluble, tandis que les niveaux des autres formes de HTT sont restés les mêmes. Cela suggère que le PROTAC 2’ aide les cellules à se débarrasser des amas de HTT expansée, sans affecter les autres formes de la protéine — exactement comme les chercheurs l’espéraient !

Le laboratoire Huang s’est également intéressé à la façon dont les cellules réagissaient aux niveaux plus faibles d’amas de HTT expansée. Dans les cellules traitées avec le PROTAC 2’, les chercheurs ont constaté une augmentation de la survie cellulaire et moins de signes de stress. Cela suggère que le traitement des cellules avec le PROTAC 2’ pourrait aider à réduire certains des problèmes cellulaires que nous associons à la MH.

Ralentir la progression de la MH chez la souris

Les chercheurs ont également injecté le PROTAC 2’ à des souris modèles de la MH pour voir si le PROTAC 2’ pouvait réduire leurs symptômes de type MH. Ces souris sont génétiquement modifiées pour porter le gène humain de la MH avec une expansion d’environ 120 répétitions CAG. Cela conduit à la formation d’amas de HTT expansée et à une inflammation dans le cerveau, ainsi qu’à une perte de poids progressive, un déclin moteur et une durée de vie beaucoup plus courte par rapport aux souris qui n’ont pas le gène de la MH.

Avant de travailler avec les souris malades, les chercheurs ont appris davantage sur la sécurité et les actions du PROTAC 2’ en injectant cette molécule à des souris qui ne portaient pas la mutation de la MH. Ensuite, ils ont traité des souris modèles de la MH et ont constaté que les souris ayant reçu le PROTAC 2’ avaient moins d’amas de HTT, des améliorations d’autres marqueurs et symptômes cérébraux, et une durée de vie plus longue par rapport aux souris MH non traitées. Cela suggère que le traitement avec le PROTAC 2’ pourrait retarder les effets de la progression de la MH dans ce modèle de maladie.

Perspectives

Les chercheurs du laboratoire Huang ont conçu un composé qui recrute à la fois les amas de HTT et la machinerie de dégradation au même endroit. Comme un forestier protégeant un jeune plant précieux, le PROTAC 2’ décompose efficacement les amas dans les cellules tout en épargnant la huntingtine normale. Cela a ralenti la progression des symptômes de type MH chez la souris, et les auteurs suggèrent que les PROTACs pourraient avoir un potentiel thérapeutique à l’avenir.

Bien qu’ils aient pu démontrer le potentiel de ces molécules chez la souris, il reste encore beaucoup à faire avant de pouvoir envisager d’appliquer cette approche chez l’homme. Un défi est que les PROTACs sont des molécules de taille relativement grande, et il peut être difficile pour elles de pénétrer profondément dans le tissu cérébral, ce qui est un problème plus important dans un cerveau plus grand (humain). De plus, cette étude n’a pas directement comparé les souris normales et malades — et il est possible que la MH puisse altérer la capacité du PROTAC à pénétrer le tissu cérébral. Des études plus vastes seraient également nécessaires pour mieux comprendre comment le PROTAC 2’ influence d’autres processus affectés par la MH, comme la production d’énergie.

Néanmoins, la décomposition des amas de protéines toxiques est une stratégie explorée dans de multiples maladies cérébrales, et il est encourageant de constater qu’elle peut avoir des effets positifs chez les souris atteintes de la MH. Les auteurs notent que les approches de nettoyage basées sur les protéines pourraient éliminer une partie du coupable toxique avec moins de potentiel de dommages à long terme que des stratégies comme la thérapie génique.

Résumé

• Le PROTAC 2’ cible sélectivement les amas de HTT expansée pour la poubelle cellulaire, épargnant la HTT normale
• Il agit en recrutant la machinerie de nettoyage des déchets vers les amas de protéines toxiques
• Dans les cellules, ce traitement a réduit les amas de HTT expansée insoluble et a diminué le stress
• Chez les souris modèles de la MH, le PROTAC 2’ a réduit les problèmes de mouvement et d’autres caractéristiques de la maladie, et a augmenté la durée de vie