Feu rouge, feu vert : comment la maladie de Huntington influence les feux de signalisation génétiques

Dans le cas de la maladie de Huntington (MH), on s’intéresse beaucoup au changement génétique qui en est à l’origine, mais de nouvelles recherches mettent en lumière un autre aspect : notre épigénome. Le mot signifie littéralement « au-dessus » du « génome », ou au-dessus du code génétique. Il s’agit d’une couche de marques chimiques ajoutées aux gènes pour réguler leur activité. Considérez l’épigénome comme un système de contrôle de la circulation de nos gènes. Il est chargé de décider quand un gène doit « aller » (être activé) ou « s’arrêter » (rester silencieux). Lorsque les choses tournent mal, comme dans le cas de la maladie de Huntington, ce système de contrôle de la circulation s’effondre.

Feux de circulation génétiques

Imaginez un carrefour très fréquenté : la circulation est soigneusement orchestrée par des feux de différentes couleurs, qui indiquent aux conducteurs quand s’arrêter et quand partir. Si un signal devient jaune, les conducteurs savent que le feu est dans une phase de transition entre le moment où il laisse passer les voitures et celui où il leur demande de s’arrêter. Ces feux jaunes sont similaires à ce que les scientifiques appellent des marques « bivalentes ».

Les gènes bivalents portent à la fois des signaux d’activation (le feu vert) et des signaux de répression (le feu rouge) en même temps – comme un feu de circulation jaune. Cela permet au gène d’être prêt à s’activer rapidement en cas de besoin, mais aussi de rester éteint lorsqu’il ne l’est pas. Dans la maladie de Huntington, quelque chose ne va pas avec ces marques bivalentes.

Coincé sur le vert

Une découverte surprenante de ces nouveaux travaux, menés par Karine Merienne de l’Université de Strasbourg en France, est que certains gènes qui sont normalement « éteints » restent « allumés » dans les neurones des souris qui modélisent la maladie d’Alzheimer. Le signal répressif (le « feu rouge ») est perdu et le gène devient plus susceptible de s’activer, comme si le feu vert restait allumé. Cela signifie que des gènes qui restent généralement silencieux dans les cellules cérébrales peuvent être activés alors qu’ils ne devraient pas l’être, ce qui peut être préjudiciable au neurone.

Ces signaux verts bloqués se produisent dans les gènes qui sont impliqués dans le développement précoce du cerveau. Il s’agit de gènes qui aident à déterminer comment un neurone se développe et quel type de neurone il devient. Dans un cerveau sans MH, ces gènes sont désactivés après le développement du cerveau, mais dans le cas de la MH, ils semblent rester actifs plus longtemps.

Ces résultats sont similaires à ceux obtenus récemment par d’autres chercheurs, dont les données suggèrent que la MH peut entraîner des modifications génétiques qui font perdre à certaines cellules cérébrales leur identité, en désactivant les gènes qui contribuent à les définir comme des types uniques de neurones. Jusqu’à présent, nous ne savions pas vraiment comment cela pouvait se produire.

Les changements définis par l’équipe de Karine ont été observés chez les souris HD, où les gènes de développement – des acteurs clés du développement du cerveau – ont été activés dans les neurones matures. Ces signaux de circulation verts persistants peuvent les rendre plus accessibles à l’activation, ce qui, selon les chercheurs, pourrait contribuer à des problèmes de fonctionnement des neurones.

« Traffic Cops » (policiers de la route)

Il existe dans la cellule des machines moléculaires spéciales qui contribuent normalement à contrôler ce processus, dont deux sont appelées PRC1 et PRC2. Ces complexes agissent comme des agents de la circulation, veillant à ce que les gènes restent dans leurs voies respectives – certains gènes doivent rester éteints et d’autres doivent être activés au bon moment. Les PRC1 et PRC2 contribuent généralement à maintenir le « feu rouge » en plaçant des marques répressives sur les gènes, ce qui les rend silencieux.

Mais en HD, il semble que ces policiers de la circulation soient débordés. Le « feu rouge » ne fonctionne plus correctement et les gènes qui devraient rester silencieux (les gènes du développement) reçoivent le feu vert pour s’activer. Ces gènes sont donc actifs alors qu’ils ne devraient pas l’être, ce qui peut entraîner un comportement inapproprié des neurones.

Les chercheurs ont découvert que la PRC1 ne perd pas seulement ses marques répressives, mais que les protéines dont elle dépend pour fonctionner semblent également être remplacées par des versions moins matures. Imaginez que les agents de la circulation soient remplacés par des agents débutants qui ne sont pas aussi bons pour contrôler le trafic. Ce changement pourrait être l’une des principales raisons pour lesquelles la PRC1 est moins efficace pour empêcher l’activation des gènes de développement observée dans le modèle murin de la maladie de Huntington.

Une frénésie de trafic de construction

L’une des découvertes les plus intéressantes est que cette perturbation ne se produit pas d’un seul coup, mais qu’elle s’aggrave avec le temps. Au fur et à mesure que les souris HD vieillissent, de plus en plus de gènes commencent à être activés de manière inappropriée. C’est comme si les « feux verts » continuaient à s’allumer, tandis que les « feux rouges » continuaient à s’éteindre. Les chercheurs suggèrent que cette défaillance progressive de la régulation du trafic génétique peut entraîner un vieillissement des neurones beaucoup plus rapide que dans un cerveau non atteint de la maladie d’Alzheimer. C’est comme si les cellules « vieillissaient » plus rapidement au niveau génétique, ce qui pourrait être à l’origine d’un déclin plus précoce de leur fonction.

Les chercheurs ont suivi ces changements chez les souris HD et ont constaté qu’au fil du temps, le nombre de gènes présentant des marques épigénétiques modifiées ne cessait d’augmenter. En particulier, ils ont constaté que les gènes du développement devenaient plus actifs à mesure que les souris vieillissaient. En outre, ils ont observé cet effet spécifiquement dans les neurones du striatum, la partie du cerveau la plus touchée par la maladie de Huntington.

Dans ces cellules, les marques épigénétiques qui maintiennent normalement ces gènes sous contrôle diminuaient, tandis que les marques qui signalent l’activation augmentaient. C’est comme si les freins ne fonctionnaient plus et que l’accélérateur était bloqué au plancher – une conduite aussi effrénée ferait vieillir rapidement la plupart des gens !

Réparer le système de circulation

Comprendre comment ces changements épigénétiques contribuent à la maladie d’Alzheimer ouvre des perspectives passionnantes pour de nouveaux traitements à l’avenir. Si nous pouvons trouver des moyens de corriger la défaillance des fonctions PRC1 et PRC2, ou de rétablir l’équilibre entre les feux rouge et vert au niveau de la régulation des gènes, nous pourrions être en mesure de ralentir la progression de la maladie.

Par exemple, les thérapies pourraient viser à corriger la perte des marques répressives, ce qui rétablirait le « feu rouge » et empêcherait les gènes de développement de s’activer de manière inappropriée. D’autres traitements pourraient cibler l’interrupteur des protéines PRC1, afin de s’assurer que les agents de circulation « matures » sont en place et gardent les gènes sous contrôle.

En outre, les thérapies qui s’attaquent au vieillissement accéléré des neurones pourraient contribuer à protéger le cerveau des dommages causés par ces changements épigénétiques. En ralentissant le processus de « vieillissement épigénétique », nous pourrions être en mesure d’empêcher les cellules cérébrales de perdre leurs fonctions trop rapidement.

Feux rouges en vue ?

La découverte d’un vieillissement épigénétique accéléré dans la MH nous donne une nouvelle perspective sur la maladie et permet d’espérer de nouvelles stratégies de traitement. En comprenant le rôle des promoteurs bivalents et le mauvais fonctionnement des complexes PRC1 et PRC2, les chercheurs pourraient découvrir comment les neurones atteints de la maladie d’Alzheimer peuvent vieillir prématurément et perdre leur fonction.

Ces nouvelles connaissances améliorent non seulement notre compréhension de la progression de la maladie de Huntington, mais elles ouvrent également la voie à des thérapies qui pourraient cibler les changements épigénétiques sous-jacents. Bien qu’il reste encore beaucoup à apprendre, ces résultats marquent une étape importante dans la recherche de moyens pour freiner l’évolution de la maladie de Huntington.

En savoir plus

• Article de recherche original, « Accelerated epigenetic aging in Huntington’s disease involves polycomb repressive complex 1 ». (accès libre)