HD2026 Symposium biennal Milton Wexler – Jour 3

Bienvenue au Jour 3 du Symposium biennal Milton Wexler HD2026, où HDBuzz rapporte en direct le dernier jour des présentations de recherche. Les sessions d’aujourd’hui ont porté sur la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. (HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15), les questions sur la vulnérabilité de certaines cellules cérébrales dans la MH, la manière dont la participation des familles MH à la recherche remodèle notre compréhension des moteurs moléculaires de cette maladie, et de nombreux autres sujets de recherche de pointe sur la MH.

Pleins feux sur l’HTT1a

La première à prendre la parole fut Aikaterini Papadopoulou, qui a parlé de son travail ciblant un fragment de la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 mutée qui semble être particulièrement nocif, connu sous le nom d’HTT1a. Elle a discuté des observations concernant ce fragment dans différents modèles de MH, et comment il pourrait potentiellement être ciblé pour des thérapies.

Nous pensons parfois que le dogme génétique de l’ADN code l’ARN, puis l’ARN code la protéine, comme un processus de 1 pour 1 pour 1. Mais en fait, différents ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. et protéines peuvent être fabriqués à partir du même gène. Le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 peut produire la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 de pleine longueur, mais aussi différentes pièces plus petites. L’une d’elles est appelée HTT1a. Aikaterini a observé dans ses recherches que lorsque les répétitions CAG s’étendent avec le temps, les cellules et les souris MH produisent davantage du fragment HTT1a potentiellement nocif. Dans des échantillons de personnes atteintes de MH juvénile, qui commencent souvent leur vie avec des répétitions CAG beaucoup plus longues, il semble également y avoir plus d’ARN HTT1a.

Étant donné que de plus en plus de preuves indiquent que l’expansion des répétitions CAG est un moteur important de la MH, Aikaterini pense que le fragment HTT1a pourrait être un lien entre l’instabilité somatique et les dommages aux neurones dans la MH. Pour explorer cela plus en détail, son équipe a utilisé des astuces génétiques sophistiquées pour créer un modèle de souris MH qui ne produit pas le fragment HTT1a. Ces souris ont montré moins d’agrégats nocifs d’HTT dans leurs cellules cérébrales, et moins de changements dans les biomarqueurs du liquide céphalorachidien que les souris qui produisent l’HTT1a.

Ensuite, ils ont traité des souris MH avec une thérapie génique (siARN) pour réduire les niveaux d’HTT de pleine longueur, ou seulement du fragment HTT1a. Alors que la réduction de la huntingtine de pleine longueur n’a pas eu un effet énorme sur les agrégats d’HTT, la réduction de l’HTT1a a eu un effet clair sur le nombre d’agrégats chez ces souris, surtout plus tôt dans la vie. La réduction de l’HTT1a a également corrigé d’autres caractéristiques de la MH, comme les changements transcriptionnels – les gènes qui sont activés et désactivés différemment chez les souris MH par rapport aux souris non MH.

Il est important de se rappeler que dès la naissance, ces souris produisent une tonne de protéine HTT1a avec un énorme tractus polyQ, ce qui est très différent de ce qui se passe chez les humains atteints de MH. Il faut donc plus de travail avant de pouvoir tester si les stratégies ciblant l’HTT1a pourraient être la meilleure approche chez l’homme. Il est néanmoins passionnant d’entendre parler de travaux sur de nouvelles façons potentielles de cibler l’HTT. HDBuzz a récemment couvert deux études sur l’HTT1a, si tu veux en savoir plus !

Stratégies de réduction de la huntingtine avec des ASO

Notre prochain orateur, Frank Bennett, a abordé une approche spécifique de réduction de l’HTT. Frank travaille chez Ionis, une entreprise qui développe des médicaments génétiques pour les maladies héréditaires, y compris la MH. Ces médicaments, appelés oligonucléotides antisens (ASO), ciblent des ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. spécifiques pour les envoyer à la poubelle de la cellule. Roche et Wave ont utilisé cette technologie ASO pour fabriquer leurs médicaments ciblant l’HTT, le tominersen et le WVE-003. En fait, le tominersen a été développé à l’origine par Ionis. Frank a parlé des façons dont la chimie des ASO a évolué et s’est améliorée au fil des ans.

Les ASO sont constitués de chaînes de lettres génétiques qui se lient spécifiquement à leur cible. Pour bien fonctionner chez l’homme, ils doivent être décorés de différents motifs chimiques afin que notre corps ne les élimine pas avant qu’ils n’aient eu le temps d’agir. Différentes décorations chimiques peuvent influencer les actions des ASO de différentes manières, les aidant à pénétrer dans les cellules, à cibler les bons tissus et à bien se distribuer dans le corps. Jusqu’à présent, plus de 20 médicaments ASO ont été approuvés, et plus de 50 essais cliniques sont en cours pour d’autres ASO expérimentaux dans un large éventail de maladies.

Un inconvénient des ASO est qu’il s’agit de GROSSES molécules, ce qui peut rendre difficile leur introduction dans l’environnement étroitement contrôlé du cerveau. C’est pourquoi ces médicaments sont souvent injectés directement dans le liquide céphalorachidien, comme ce fut le cas pour les récents essais du tominersen et du WVE-003 ciblant l’HTT. Une fois qu’ils pénètrent dans le système nerveux central, les ASO peuvent se distribuer dans différentes régions du cerveau et peuvent rester pendant des mois. Un ASO conçu pour cibler la protéine tau, importante dans la maladie d’Alzheimer, a pu réduire les niveaux de tau dans le cerveau longtemps après la fin de l’administration de l’ASO.

Frank a changé de sujet pour nous parler de toutes les nouvelles astuces chimiques que les scientifiques intelligents d’Ionis et d’autres entreprises ont développées pour améliorer les médicaments ASO. Celles-ci peuvent permettre d’administrer des doses de médicaments plus faibles moins fréquemment tout en obtenant les mêmes effets bénéfiques. Les scientifiques ont également développé un moyen de délivrer les ASO uniquement à la partie du corps où ils sont nécessaires. En fixant une balise de ciblage moléculaire sur l’ASO, il peut être envoyé à un seul organe ou tissu, ce qui pourrait aider à réduire les effets secondaires potentiels en limitant le médicament à une zone plus petite. L’une de ces balises de ciblage cible le récepteurRécepteur Une molécule à la surface d’une cellule se fixant à des produits chimiques de signalisation de la transferrine – un marqueur moléculaire sur la barrière hémato-encéphalique. Cela permet aux ASO d’être délivrés dans la circulation sanguine et de pénétrer dans le cerveau – un obstacle énorme pour les chercheurs de médicaments !

Frank nous rappelle que bon nombre de ces nouveaux développements chimiques signifient que les anciens médicaments ASO utilisent une technologie très dépassée par rapport aux ASO nouvellement développés. C’est le cas du tominersen, qui a été développé il y a plus de dix ans. Roche a décidé de mettre fin aux travaux sur le tominersen le mois dernier après des résultats décevants de phase 3 dans l’essai GENERATION-HD2. Frank explique pourquoi le tominersen n’a peut-être pas donné les résultats escomptés. Il a spéculé que le temps de traitement n’était peut-être pas assez long, que l’HTT n’avait pas été suffisamment réduite dans les cellules importantes, ou que les effets secondaires masquaient le bénéfice. Ou peut-être que l’approche de ciblage de la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 de pleine longueur doit simplement évoluer.

Comme d’autres, Frank pense que les stratégies combinées pour traiter la MH pourraient finalement être la meilleure approche – peut-être des médicaments qui réduisent l’HTT et ciblent également l’instabilité somatique, ou l’un de ces moteurs « tiers » que Jim a signalés dans sa présentation d’hier. Heureusement, c’est un domaine très actif avec de nombreuses entreprises qui tentent plusieurs approches !

Méthodes de pointe pour étudier la vulnérabilité des cellules cérébrales dans la MH

Ensuite, nous avons entendu Sonia Sanchez-Vasquez, qui a développé des moyens d’étudier le tissu cérébral humain en profondeur pour comprendre pourquoi certaines cellules cérébrales tombent plus malades que d’autres. La recherche de Sonia utilise des tissus généreusement donnés par des personnes atteintes de MH. Avec ces précieux échantillons, elle cartographie les couches du cerveau, distingue tous les différents types de neurones, étudie quels gènes sont activés ou désactivés, et examine de nombreux marqueurs moléculaires de la MH à travers les cartes qu’elle construit.

Le cœur de sa recherche est une question qui a intrigué les scientifiques de la MH pendant des siècles : pourquoi seules certaines cellules semblent tomber malades si chaque cellule de notre corps produit l’HTT mutée ? Elle examine deux angles : la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 elle-même et l’expansion somatique, comme explications possibles. Sonia et son équipe ont développé des microscopes qui leur permettent d’examiner les tissus cérébraux pour les marqueurs protéiques et génétiques, cartographiant des milliers de marqueurs différents cellule par cellule. Ensuite, ils parcourent ces données pour essayer de repérer des schémas afin d’expliquer ce qui se passe dans différents types de cellules cérébrales.

Le système de microscope qu’ils ont construit leur permet de tester et de retester la même tranche de cerveau près de 100 fois, obtenant des tonnes de données par échantillon. Une technologie de pointe comme celle-ci garantit que le précieux tissu cérébral est utilisé au maximum de son potentiel, comme l’auraient espéré les donneurs originaux. C’est un témoignage du partenariat entre les familles MH et les chercheurs !

Ils sont également capables de cartographier exactement quelles cellules sont perdues dans les cerveaux MH par rapport aux échantillons de cerveaux témoins avec une précision bien plus grande que ce qui peut être fait avec d’autres technologies d’imagerie. Parallèlement à la perte cellulaire, ils ont également examiné la quantité d’HTT produite dans chaque type de cellule. Il s’avère que la quantité d’HTT mutée produite dans les cellules ne correspond pas à la perte de cellules cérébrales. Ils ont également examiné l’emplacement et le nombre d’agrégats de protéines HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. Les cellules avec plus d’agrégats dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) semblaient plus susceptibles d’être perdues.

Ensuite, ils ont examiné le nombre de CAG dans les cellules individuelles du cerveau. Les cellules présentant plus d’instabilité et un plus grand nombre de CAG semblent également plus susceptibles d’être perdues. Au début, ces cellules avaient plus d’agrégats d’HTT dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN), mais celles avec les CAG les plus longs ont en fait commencé à avoir moins d’agrégats plus tard. Les agrégats de protéines HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et l’instabilité somatique semblent tous deux contribuer à l’activation et la désactivation des gènes dans les cellules.

Ensuite, Sonia et son équipe ont cherché l’HTT1a en essayant de trouver la molécule messagère qui code ce fragment. Ce n’est pas trivial car la séquence génétique du message HTT1a est presque identique à la molécule messagère de pleine longueur – une expérience compliquée, c’est le moins qu’on puisse dire !

Pour tester si cette technologie compliquée fonctionne, ils ont d’abord essayé cette approche chez des souris dont nous savons qu’elles produisent une tonne d’HTT1a. Ils voient de grands amas d’ARN HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, mais la plupart d’entre eux semblent être la molécule messagère plus grande. Il y a des amas plus petits, dont certains semblent être uniquement le message HTT1a. C’est une bonne nouvelle – cela montre que les outils qu’ils ont développés fonctionnent. Maintenant, ils peuvent commencer à approfondir leurs questions sur de précieux échantillons de cerveau humain.

Stimuler l’HTT normale peut-il aider dans la MH ?

Fred Saudou a ensuite présenté son approche intéressante pour contrecarrer les effets nocifs de l’HTT mutée – au lieu d’éliminer la substance nocive, pourquoi ne pas augmenter la quantité de huntingtine saine ? Fred nous a rappelé que chez la plupart des personnes atteintes de MH, seule la moitié de la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 est de type extra-long. La génétique humaine nous a donné des indices sur la façon dont le « dosage » de l’HTT de longueur normale par rapport à l’HTT mutée peut affecter l’âge d’apparition des symptômes.

Son laboratoire étudie la fonction normale de la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH., qui pourrait jouer un rôle dans le transport des éléments à l’intérieur des cellules et la préservation de la structure des neurones. Ils examinent également le rôle de l’HTT dans les circuits cérébraux et ce qui les rend vulnérables dans la MH. Le laboratoire utilise une technologie microfluidique qu’ils appellent « cerveau sur puce » pour examiner des circuits simples entre différents types de cellules cérébrales cultivées dans une boîte de Pétri. Ils peuvent traiter des cellules MH et des cellules non affectées avec différentes molécules de signalisation cérébrale ou apporter des modifications génétiques pour mieux comprendre leurs effets sur le circuit.

Bien que la réduction de l’HTT soit une approche thérapeutiquethérapeutique traitements importante (et nous l’espérons, efficace !), se débarrasser entièrement de toute la huntingtine peut avoir des conséquences sur le « trafic » des molécules biologiques de la cellule. Pour voir si l’ajout d’HTT saine supplémentaire pouvait aider, l’équipe de Fred a créé une « mini-HTT » – un petit morceau du gène sain qu’ils pouvaient ajouter à leurs neurones MH en culture. Cette approche a semblé restaurer certains schémas sains observés dans les cellules non MH, comme la structure et la signalisation chimique.

Ensuite, ils ont appliqué génétiquement ces fragments de huntingtine saine à des souris MH, tout en réduisant également la huntingtine mutée ! Cela a contribué à améliorer la santé du cerveau, y compris la structure des cellules nerveuses, et a semblé améliorer certaines mesures des comportements moteurs. Des travaux plus récents consistent à examiner de plus près ce que leurs fragments de miniHTT font réellement dans les cellules. Ils semblent remplacer l’HTT mutée sur les bulles cellulaires qui se déplacent dans les cellules, ce qui est un bon signe. À l’avenir, ils prévoient de tester cette approche sur des modèles animaux plus grands.

Fred s’intéresse à la manière dont nous pouvons appliquer ces idées pour développer de nouveaux types de médicaments pour la MH. Il a une entreprise qui a développé une petite molécule qui aide à garantir que l’HTT normale fonctionne à pleine capacité dans les neurones. La société, HuntX, aura d’autres mises à jour dans les mois à venir, nous l’espérons !

Mises à jour sur l’essai HUNTIAM – la thiamine et la biotine aident-elles dans la MH ?

Ensuite, Jose Lucas nous a fait le point sur l’essai clinique auquel il participe, HUNTIAM, qui examine la thiamine comme une option possible pour le traitement de la MH. Jose a d’abord expliqué les actions de la thiamine, également connue sous le nom de vitamine B1. Un manque de thiamine dans l’alimentation, ou dans les cas génétiques où un individu ne peut pas correctement fabriquer, traiter ou absorber la thiamine, peut provoquer une maladie cérébrale. En particulier, les carences en thiamine peuvent causer des problèmes dans les ganglions de la base – la même partie du cerveau qui est affectée dans la MH. Certaines personnes atteintes de ce type de trouble peuvent être traitées très efficacement avec une combinaison de thiamine et d’une autre vitamine appelée biotine, vitamine B7.

L’idée de Jose est simple : puisque la MH affecte une région similaire du cerveau, la thiamine-biotine pourrait peut-être être testée comme traitement pour améliorer la santé cérébrale dans la MH. En fait, Jose a montré que les personnes atteintes de MH ont des niveaux plus faibles de thiamine dans le cerveau et dans le liquide céphalorachidien. C’est ce qui a motivé l’essai HUNTIAM, qui teste la biotine et la thiamine chez des personnes atteintes de MH à des doses moyennes et élevées pendant une période allant jusqu’à 2 ans. L’essai fournit un traitement vitaminique et recueille des informations cliniques, du sang et du liquide céphalorachidien pour comprendre si le traitement est sûr et tolérable.

Ensuite, Jose a partagé les résultats préliminaires de HUNTIAM. Jusqu’à présent, la thiamine et la biotine semblent être sûres et restaurer les niveaux de thiamine. Les premiers résultats montrent également que le traitement semble diminuer les niveaux de NfL dans le liquide céphalorachidien (un marqueur de lésion des cellules nerveuses). C’est exploratoire, mais cela pourrait être un signe d’amélioration de la santé cérébrale. Il est important de noter qu’il s’agit d’un très petit essai (24 personnes au total) axé principalement sur la sécurité. Jose lui-même a souligné qu’ils ne s’attendent pas à ce qu’un régime vitaminique puisse guérir la MH, mais ils pensent qu’il vaut la peine de tester l’hypothèse qu’il pourrait améliorer la qualité de vie.

Comment les circuits de la MH entraînent la vulnérabilité cellulaire

Notre prochain orateur était Mark Bevan. Ses recherches portent sur la compréhension des différents moteurs de la MH dans les modèles murins, y compris l’agrégation de protéines et l’instabilité somatique, et comment cela affecte la façon dont les neurones communiquent. L’équipe de Mark étudie les cellules au sein d’un circuit cérébral appelé voie indirecte, qui aide à réguler les pensées, les mouvements et les émotions. Ces neurones sont parmi les plus touchés dans la MH, ils ont donc cherché à comprendre pourquoi ce sous-ensemble de cellules cérébrales tombe si malade.

Ils ont examiné les agrégats d’HTT, l’instabilité somatique et les différences de types cellulaires, dans le but ultime de comprendre la MH à un niveau granulaire et d’aider à trouver de nouvelles façons de développer des médicaments pour la MH. Tout cela a été réalisé sur plusieurs types de modèles murins de MH. Comme d’autres, Mark observe de nombreux agrégats dans le striatum de souris avec 175 répétitions CAG dans le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. La plupart de ces agrégats se trouvent dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) où tout l’ADN est stocké. D’autres types de cellules et régions du cerveau ont moins d’agrégats et ils se trouvent souvent à d’autres endroits de la cellule.

Chez une autre souris avec 107 CAG, l’instabilité somatique provoque une augmentation du nombre de CAG dans le striatum jusqu’à environ 180, et Mark observe à nouveau des agrégats d’HTT. Une cousine de cette souris, chez laquelle les CAG ne peuvent pas s’étendre, montre très peu d’agrégats de protéines. Il semble que plus d’agrégats de protéines se forment en présence de très longs CAG.

L’équipe de Mark peut mesurer les impulsions électriques dans les cellules nerveuses à l’aide d’une technique appelée patch-clamp. De nombreux neurones chez les souris MH semblent être hyperactifs, déchargeant beaucoup plus que ce à quoi on s’attendrait par rapport aux souris normales. Cette hyperactivité de la décharge des cellules nerveuses semble dépendre à la fois des longs CAG et de l’instabilité somatique. Non seulement les neurones de la voie indirecte sont hyperactifs, mais aussi les cellules nerveuses auxquelles ils se connectent. L’équipe de Mark a découvert que de nombreux types de cellules chez ces souris MH ont des gènes activés ou désactivés différemment par rapport aux souris normales, ce qui pourrait entraîner les différences dans la décharge des cellules nerveuses.

Plus tard dans la vie de ces souris MH, les cellules nerveuses commencent à décharger moins. Cela semble être dû à un déséquilibre énergétique. Lorsque l’équipe de Mark a réduit les niveaux d’HTT chez les souris, la décharge est revenue à la normale. Avec leurs cellules nerveuses déchargeant à des niveaux plus réguliers, les souris se déplacent comme des souris témoins et présentent moins de symptômes moteurs de type MH. Avec des niveaux d’HTT réduits, la perte de cellules nerveuses a également semblé diminuer, montrant que les niveaux d’HTT peuvent être ajustés pour améliorer les signes de MH dans ces modèles murins.

L’équipe de Mark utilise un outil de réduction de l’HTT appelé protéines à doigts de zinc ou ZFP. Ces outils ciblent le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 lui-même, ciblant l’ADN HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 plutôt que la molécule messagère d’ARN, comme la plupart des médicaments de réduction de l’HTT testés en clinique. Une autre technologie intéressante que nous devons faire progresser la recherche sur la MH !

Vulnérabilité, expansion des CAG et survie

Ensuite, Nat Heintz a parlé de ses recherches sur les moteurs moléculaires précis de la MH dans différents types de cellules. Il a commencé par remercier ses collègues de longue date qui ont créé d’importants modèles murins et techniques qui font avancer la recherche sur la MH, et qui l’ont encouragé à étudier la MH. Comme beaucoup dans la salle, Nat essaie de comprendre pourquoi certaines cellules tombent plus malades que d’autres dans la MH. Son laboratoire développe et applique des technologies innovantes au niveau des cellules uniques pour déterminer quels gènes sont activés et désactivés, et comment ces réseaux sont contrôlés.

L’équipe de Nat continue d’étudier les cerveaux généreusement donnés par des personnes atteintes de MH décédées. Auparavant, l’équipe de Nat a montré que l’instabilité somatique se produit dans les cellules les plus vulnérables à la MH, mais aussi dans d’autres cellules du cerveau, qui ne semblent pas être autant affectées. Mais dans la plupart des cellules cérébrales avec des CAG mutés, la régulation de leurs gènes semble être déréglée.

Son équipe s’est récemment concentrée sur le tissu cérébral de personnes atteintes de MH à début juvénile. Ils observent des expansions dans la plupart des régions du cerveau, et dans plus de types de cellules que celles affectées dans la MH à début adulte. Fait intéressant, même les cellules avec de très longs CAG ne survivent pas nécessairement mieux ou moins bien que celles avec des CAG plus courts, suggérant que l’expansion des CAG n’est pas la seule chose qui entraîne la mort cellulaire dans la MH. Un type de cellule qui ne semble pas montrer d’expansion des répétitions CAG dans aucun contexte sont les cellules gliales. Ces cellules fournissent un soutien aux neurones et sont importantes pour la santé du cerveau de nombreuses façons. Les cellules gliales ont des nombres de CAG « solides comme le roc » dans chaque cerveau que l’équipe de Nat a analysé.

Pour mieux comprendre les changements de régulation génique qu’ils ont observés, l’équipe de Nat a examiné quels signaux d’activation génique sont activés et désactivés. Il existe toutes sortes de changements de signaux qui favorisent ou suppriment des gènes particuliers et ils semblent se produire principalement dans les cellules qui tombent le plus malades dans la MH. Un point de discorde parmi les scientifiques de la MH concerne leurs convictions sur le degré de dérèglement de la régulation génique nécessaire pour avoir un impact sur la MH et entraîner la maladie. Nat pense que les premières différences qu’ils observent sont critiques, mais reconnaît que d’autres pensent que seules les étapes beaucoup plus tardives de ce processus sont importantes dans la MH.

Bien que cela puisse sembler mauvais pour le domaine que les gens ne soient pas d’accord sur leurs données, c’est en fait excellent pour des discussions constructives afin de nous faire avancer vers un consensus. Nous avons besoin que toutes ces personnes intelligentes confrontent leurs idées (de manière professionnelle) afin que nous puissions arriver à la vérité fondamentale !

Son équipe a récemment mis l’accent sur le tissu cérébral de personnes atteintes de MH à début juvénile. Ils observent des expansions dans la plupart des régions du cerveau, et dans plus de types de cellules que celles affectées dans la MH à début adulte. Fait intéressant, même les cellules avec de très longs CAG ne survivent pas nécessairement mieux ou moins bien que celles avec des CAG plus courts, suggérant que l’expansion des CAG n’est pas la seule chose qui entraîne la mort cellulaire dans la MH. Un type de cellule qui ne semble pas montrer d’expansion des répétitions CAG dans aucun contexte sont les cellules gliales. Ces cellules fournissent un soutien aux neurones et sont importantes pour la santé du cerveau de nombreuses façons. Les cellules gliales ont des nombres de CAG « solides comme le roc » dans chaque cerveau que l’équipe de Nat a analysé.

Construire des cartes cérébrales à partir de données de cellules individuelles

Raleigh Linville a ensuite pris la parole. Raleigh étudie le striatum, la région du cerveau MH la plus touchée par la maladie. Il adopte une approche globale, appelée multiomique dans le jargon scientifique, synthétisant diverses données sur la génétique, la régulation génique et les protéines. Raleigh approfondit encore la question de savoir pourquoi certaines cellules tombent plus malades que d’autres dans le cerveau MH, en examinant les sous-régions du striatum et différents types de cellules. Ils deviennent si spécifiques qu’il est nécessaire de redéfinir les catégories de cellules parmi celles les plus affectées par la MH.

Il dépend une fois de plus de précieux échantillons de tissus humains pour examiner en haute résolution ce qui se passe dans ces sous-types de cellules – un travail qui ne serait pas possible sans la communauté MH. Raleigh et ses collègues ont développé un moyen de relier les changements d’activation/désactivation dans les réseaux de gènes à la quantité d’expansion des répétitions CAG et à la perte cellulaire qui se produit dans les cellules uniques et les zones cérébrales. Avec ce riche paysage de données, le laboratoire peut créer des cartes de vulnérabilité dans tout le cerveau.

Les cellules qui présentent le plus d’instabilité (répétitions CAG plus longues) semblent perdre leur « identité », leurs états génétiques activés/désactivés devenant moins uniques. Raleigh examine encore plus en détail quels gènes et réseaux de gènes pourraient être à l’origine de ce phénomène. Certains d’entre eux sont déjà reconnus comme importants dans la MH ! L’effort titanesque qui est déployé pour comprendre les schémas au sein des circuits, des cellules et des gènes à ce niveau de détail est stupéfiant, et il est particulièrement excitant lorsque les données collectées à plusieurs niveaux indiquent des voies similaires.

Suivi de l’emplacement des protéines dans les cellules MH

La recherche de Vanessa Casha cartographie comment la quantité et l’emplacement des protéines dans différents types de cellules peuvent contribuer à la MH. Elle nous a rappelé que lorsque l’ADN est transformé en messages ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines., et que les messages sont transformés en protéines, les niveaux d’ARN et de protéines ne correspondent pas toujours. De plus, lorsque la plupart des scientifiques étudient l’ARN ou les protéines, ils ne sont pas en mesure d’examiner leur sous-localisation dans les cellules – ce qui flotte dans le cytoplasme, ou est attaché aux mitochondries, ou à l’intérieur du noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) se perd dans le mélange.

Pour déterminer l’emplacement et la quantité de différentes protéines dans la cellule, elle utilise un système de marquage chimique qui peut déterminer quand les protéines sont situées à proximité les unes des autres. Ce système de marqueurs peut être activé et désactivé et adapté pour être examiné dans différents tissus et à différents moments. Vanessa déploie ces approches chez des souris modèles de MH, pour cartographier les réseaux et les paysages protéiques dans différents compartiments des neurones et des astrocytes. Les souris MH montrent de nombreux changements dans ces cartes par rapport aux souris témoins.

Les cartes de Vanessa nous permettent de plonger dans les différents changements observés dans les différents compartiments d’une cellule. Une tendance générale qu’elle a observée était une diminution de nombreuses familles de protéines importantes, y compris celles clés pour les signaux des cellules nerveuses, le traitement des messages génétiques et la régulation génique. Elle a également constaté que dans la MH, de nombreuses protéines apparaissaient au mauvais endroit. Par exemple, certaines protéines qui devraient se trouver à la limite de la cellule se trouvaient plutôt dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN).

Vanessa est maintenant en train d’examiner les paysages de protéines spécifiques qui sont connues pour être importantes dans la MH, et dont nous avons entendu parler au cours de la conférence, y compris MED15, MSH3 et FAN1. Au total, il s’agit d’une mine de données pour la communauté MH et nous sommes impatients d’en savoir plus de Vanessa à mesure que ce projet progresse.

Étudier les agrégats d’HTT extra-longue dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN)

Notre dernier orateur de la réunion était Won-Seok Lee, lauréat cette année du prix Nancy S. Wexler Young Investigator. Ses recherches portent sur la façon dont les agrégats d’HTT et l’expansion somatique peuvent entraîner la maladie des neurones dans la MH. Tout d’abord, il a récapitulé les découvertes récentes sur l’expansion des répétitions CAG : elle semble se produire dans les cellules vulnérables du striatum et contribuer à la mort cellulaire dans la MH.

Won-Seok a travaillé à séparer ce processus en différentes phases tout au long de la vie d’un neuroneNeurone Des cellules du cerveau qui stockent et transmettent des informations avec des répétitions CAG mutées, impliquant d’abord une expansion lente puis très rapide des CAG, le tout étant entraîné par l’instabilité somatique. Won-Seok s’intéresse spécifiquement aux agrégats de protéines (« inclusions ») qui apparaissent dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) des cellules avec des expansions des répétitions CAG dans l’HTT. Il a identifié les types de cellules qui contiennent des agrégats dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN), et a constaté qu’elles montrent des niveaux d’expansion plus élevés que les cellules qui ne contiennent pas d’agrégats nucléaires.

Comparant à nouveau les cellules qui ont des agrégats nucléaires à celles qui n’en ont pas, Won-Seok a montré qu’il y a des changements dans les gènes qui sont activés et désactivés, et dans les types de « décorations » chimiques sur l’ADN et les protéines d’empaquetage de l’ADN. Won-Seok s’est également intéressé à comprendre ce qui se passe à la forme et au type des agrégats d’HTT lorsque le nombre de CAG devient super-long, avec plus de 150 répétitions. Ils peuvent définir différentes formes d’HTT agrégée en fonction de son apparence, de son mouvement et de sa dissolution dans les détergents. Il s’avère que certains fragments d’HTT sont plus susceptibles de former des agrégats dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) que d’autres. Puisque le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) contient de l’ADN, Won-Seok pense qu’ils peuvent interférer avec des processus, comme la régulation génique, y compris les marqueurs chimiques qui régulent les interrupteurs géniques.

Merci de nous avoir suivis

C’est la fin du Symposium biennal Milton Wexler HD2026 ! Merci de nous avoir suivis pendant que nous décrivions ces trois derniers jours de présentations. Nous espérons t’avoir donné un aperçu de l’évolution et de la croissance continues de la recherche sur la MH.

Marcy McDonald a reçu un prestigieux prix de recherche sur la MH à la fin de la conférence, et dans ses remarques, elle a noté que la poursuite de la science de la MH exige un travail acharné, de la patience, de l’inventivité et beaucoup de collaboration. Cela est vrai à la fois pour les chercheurs et pour les dizaines de milliers de personnes atteintes de MH qui ont contribué de leur temps et de leur confiance au fil des ans.

Une grande partie de la recherche que nous avons couverte n’est possible que grâce à la générosité des familles MH et à toutes leurs contributions à la recherche sur la MH, en participant à des essais cliniques, à des études observationnelles et à des dons désintéressés d’échantillons et de tissus. Nous sommes honorés de partager ces résultats avec la communauté !

Résumé des points forts :

• L’HTT1a pourrait relier l’expansion des CAG à la toxicité : de nouvelles études sur des souris suggèrent que les niveaux du fragment HTT1a potentiellement nocif augmentent à mesure que les répétitions CAG s’étendent, et la réduction sélective de l’HTT1a a réduit les agrégats de protéines et certains changements moléculaires liés à la MH.
• La technologie de réduction de l’HTT continue d’évoluer : Frank Bennett a souligné les avancées majeures dans la chimie et l’administration des ASO, y compris des approches qui pourraient améliorer la pénétration cérébrale, tout en soulignant que les nouvelles technologies ont largement dépassé celles utilisées pour développer le tominersen.
• Pourquoi certaines cellules cérébrales meurent reste une question centrale : une cartographie détaillée du tissu cérébral humain MH a lié les cellules vulnérables à l’expansion somatique des CAG et aux agrégats nucléaires d’HTT, tout en montrant que la simple production de plus d’HTT mutée ne prédit pas la perte cellulaire.
• Stimuler l’HTT saine pourrait-il aider ? Fred Saudou a présenté des travaux suggérant que l’ajout de fragments fonctionnels d’HTT normale, parallèlement à la réduction de l’HTT mutée, peut améliorer les caractéristiques cellulaires et comportementales dans les modèles de MH.
• Plusieurs autres indices thérapeutiques ont émergé : les premiers résultats de HUNTIAM suggèrent que la thiamine et la biotine sont sûres et peuvent réduire le NfL dans un petit essai, tandis que les études sur les circuits cérébraux de la MH et la régulation génique ont renforcé l’idée que l’expansion somatique est importante, mais peu susceptible d’expliquer tous les aspects de la vulnérabilité cellulaire sélective.
• Les circuits cérébraux de la MH pourraient être perturbés avant la perte de cellules : des études chez des souris MH ont montré que les neurones vulnérables deviennent initialement hyperactifs, puis hypoactifs à mesure que des problèmes énergétiques se développent, tandis que la réduction de l’HTT a restauré une activité cérébrale, des mouvements et une survie cellulaire plus typiques.
• L’expansion des CAG est importante, mais n’agit pas seule : des analyses de cerveaux de personnes atteintes de MH à début adulte et juvénile données ont montré que de très longues répétitions CAG ne prédisent pas systématiquement quelles cellules survivent, soulignant la régulation génique et d’autres facteurs spécifiques aux cellules comme moteurs supplémentaires de la vulnérabilité.
• Des cartes cérébrales détaillées révèlent comment les cellules perdent leur identité : en combinant plusieurs types de données moléculaires de cellules individuelles, les chercheurs ont lié l’expansion des CAG et la perte cellulaire à la rupture des schémas d’activité génique qui distinguent normalement un type de cellule d’un autre.
• Dans la MH, les protéines peuvent être épuisées ou se retrouver au mauvais endroit : de nouvelles méthodes de cartographie des protéines dans différents compartiments cellulaires ont révélé des changements dans les protéines impliquées dans la signalisation des cellules nerveuses et la régulation génique, y compris des protéines apparaissant dans des parties de la cellule où elles n’appartiennent normalement pas.
• Les agrégats nucléaires d’HTT sont étroitement liés à l’expansion extrême des CAG : les cellules contenant des agrégats d’HTT dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) avaient tendance à avoir des répétitions CAG plus longues et une régulation génique altérée, ce qui soutient l’idée que certains fragments d’HTT peuvent former des agrégats qui interfèrent avec les processus liés à l’ADN.