Étudier les bégaiements : ce que 900 000 génomes nous apprennent sur la croissance des répétitions d’ADN

Les scientifiques ont étudié intensément la génétique de la maladie de Huntington (MH) depuis la découverte du gène responsable en 1993. Contrairement à de nombreuses autres maladies génétiques, où un changement d’une ou quelques lettres d’ADN peut suffire à causer la maladie, la MH résulte d’une expansion d’une séquence de trois lettres (CAG) qui se répète encore et encore dans le gène de la huntingtine (HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15). Lorsque ce « bégaiement » génétique devient trop long, généralement 40 CAG ou plus, il déclenche la MH. Plus récemment, les scientifiques ont découvert que la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH peut continuer à s’étendre dans les cellules des gens tout au long de leur vie. Cette croissance continue du bégaiement CAG de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 est probablement une étape clé pour déterminer quand la maladie commence.

Mais HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 n’est pas le seul gène contenant un bégaiement génétique instable. Une équipe dirigée par le Dr Po-Ru Loh de l’Université Harvard a analysé les génomes de plus de 900 000 personnes pour étudier le comportement d’autres répétitions d’ADN. Leurs découvertes ont révélé que les expansions de répétitions sont répandues et pourraient être contrôlées par des voies moléculaires similaires.

Les bégaiements génétiques sont-ils courants ?

Bien que les scientifiques sachent que la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH dans HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 peut croître au cours de la vie d’une personne et changer de nombre entre les générations, on en sait moins sur la fréquence de ce phénomène pour d’autres répétitions. Le génomegénome Le nom donné à l’ensemble des gènes, contenant les instructions complètes pour « confectionner » une personne ou un autre organisme humain contient des centaines de milliers de courtes séquences d’ADN répétitives. Ces répétitions croissent-elles (ou rétrécissent-elles) aussi avec l’âge ou entre les générations ? Si c’est le cas, pourraient-elles être associées à d’autres maladies humaines ? Pourrait-il y avoir un processus cellulaire sous-jacent commun qui dysfonctionne et cause ces bégaiements génétiques ? Ce sont les questions que le Dr Loh et ses collègues ont entrepris d’étudier.

Rechercher des répétitions parmi près d’un million de génomes

Mesurer les bégaiements génétiques semble simple en principe, mais identifier avec précision les répétitions chez près d’un million de personnes est techniquement extrêmement difficile. Imagine essayer de compter combien de fois le même mot apparaît dans une phrase comme « le le le le le le ». Maintenant imagine que la police est de taille 0,0001 (police moléculaire !). Si un « le » est ajouté ou retiré, il est étonnamment difficile de dire où cela s’est produit ou exactement combien de copies sont présentes.

Étudier l’ADN oblige les chercheurs à le préparer en utilisant une série de réactions chimiques, y compris des réactions impliquant des enzymes qui font de nombreuses copies de l’ADN. Ce processus pose un autre problème : les enzymes de copie ajoutent couramment des répétitions supplémentaires qui n’étaient pas présentes dans l’échantillon d’origine. Pour surmonter ces défis, le Dr Loh et son équipe ont développé des méthodes informatiques et statistiques sophistiquées pour identifier et filtrer ces répétitions « fausses ». Ils ont ensuite utilisé l’échantillon restant pour estimer les longueurs de répétitions pour environ 350 000 emplacements dans le génomegénome Le nom donné à l’ensemble des gènes, contenant les instructions complètes pour « confectionner » une personne ou un autre organisme.

Répétitions CAG à travers le génomegénome Le nom donné à l’ensemble des gènes, contenant les instructions complètes pour « confectionner » une personne ou un autre organisme

L’équipe a commencé par rechercher des répétitions CAG. Bien que de nombreux autres types d’ADN répétitif existent, les répétitions CAG sont déjà connues pour causer plusieurs maladies, dont la MH. Les chercheurs ont identifié 18 emplacements où certaines personnes avaient des répétitions CAG inhabituellement longues, indiquant possiblement qu’une expansion s’était produite. L’une des expansions les plus courantes se trouvait dans un gène appelé TCF4, où une répétition étendue a été trouvée chez près de 9 % des participants à l’étude. Trouver une longue répétition ne signifie pas nécessairement qu’elle cause une maladie, mais cela montre que les répétitions CAG aiment croître. L’équipe a également trouvé 15 emplacements où les répétitions CAG changeaient de longueur entre les générations, comme pour la MH. Ces résultats suggèrent que le bégaiement génétique observé dans la MH pourrait faire partie d’un schéma génétique plus large.

Ayant établi que certaines répétitions CAG sont plus longues que prévu et peuvent s’allonger entre les générations, la prochaine grande question était de savoir si certaines d’entre elles croissent au cours de la vie d’une personne. C’est une question clé parce que la croissance des répétitions CAG au fil du temps est censée contribuer au déclenchement de la MH. Parmi les 15 répétitions CAG qu’ils ont examinées, 4 ont montré cette expansion « dépendante de l’âge ». Une découverte était particulièrement inattendue : les personnes porteuses de répétitions CAG étendues dans un gène appelé GLS avaient un risque environ 14 fois plus élevé d’avoir une maladie rénale grave. Cela suggère que les expansions de répétitions pourraient contribuer à plus de maladies que nous n’en connaissons actuellement, et nous ne faisons que les trouver maintenant parce que les répétitions sont difficiles à repérer dans l’ADN.

Pourquoi les bégaiements génétiques croissent-ils ?

Imagine une imprimante cassée qui a du mal avec les phrases contenant des mots répétés (« peut peut peut peut peut peut »). Chaque fois que la phrase est réimprimée, des « peut » supplémentaires sont ajoutés – les répétitions CAG se comportent de manière similaire. Parce que chaque CAG est identique au suivant et à celui d’avant, les machines cellulaires glissent parfois, perdent leur place et ajoutent des copies supplémentaires, ce qui fait que le bégaiement génétique change de longueur au fil du temps.

Les chercheurs voulaient comprendre pourquoi les répétitions de certaines personnes s’étendaient plus rapidement que d’autres. Ils se sont concentrés sur les répétitions étendues dans un gène appelé TCF4 parce qu’elles étaient courantes et variaient largement dans les cellules sanguines. En cherchant à travers le génomegénome Le nom donné à l’ensemble des gènes, contenant les instructions complètes pour « confectionner » une personne ou un autre organisme, l’équipe a trouvé 7 changements génétiques qui semblaient suivre l’expansion de TCF4. De manière excitante, quatre de ces emplacements se trouvaient dans des gènes de réparation de l’ADN (MSH3, FAN1, ATAD5 et PMS2) qui avaient déjà été liés à l’expansion des répétitions CAG dans HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. Ces découvertes renforcent les preuves que les gènes de réparation de l’ADN jouent un rôle clé dans le contrôle des expansions de répétitions.

Un ralentisseur pour l’expansion des répétitions

La recherche a également révélé qu’une minuscule interruption dans le bégaiement génétique pouvait ralentir la croissance de la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH. Imagine la séquence « peut peut peut peut peut ». Parce que chaque mot est le même, la machinerie de copie de l’ADN perd facilement sa place. Maintenant insère un autre mot « peut peut oui peut peut ». Cette minuscule interruption agit comme un ralentisseur, brisant le schéma répétitif et aidant la machinerie de l’ADN à garder trace de son emplacement. Par exemple, dans le gène TCF4, 18 répétitions CAG avec une minuscule interruption se sont étendues 135 fois plus lentement que 18 répétitions CAG sans interruption.

Les interruptions de séquence comme celle-ci sont très pertinentes pour la MH. Bien que ce soit super rare, les personnes avec des interruptions de répétitions CAG ont un âge de début de maladie significativement plus tardif que prévu. Et les scientifiques travaillent déjà dur pour développer des thérapies génétiques anti-répétitions.

Qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?

Un enseignement majeur de cette recherche est que les répétitions CAG ont une tendance naturelle à croître, et une partie de la même machinerie de réparation de l’ADN influence cette expansion à travers différents gènes. L’implication de la machinerie de réparation de l’ADN dans TCF4 et HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 (ainsi que de nombreuses autres répétitions) soutient fortement l’idée que ces voies sont centrales à l’expansion des répétitions – et peut-être au déclenchement de la maladie. Nous ne savons toujours pas si l’expansion des répétitions avec l’âge déclenche la MH, mais ces preuves croissantes suggèrent une connexion intrigante.

Une limitation importante est que cette étude a principalement mesuré l’expansion dans les cellules sanguines. La croissance des répétitions dans les cellules sanguines ne signifie pas nécessairement que les mêmes répétitions croissent dans le cerveau, parce que chaque cellule accumule des expansions à des rythmes différents et de manières qui dépendent de processus cellulaires complexes.

Néanmoins, cette étude souligne le besoin de thérapies génétiques anti-répétitions et de traitements pour modifier l’activité des voies de réparation de l’ADN. Les deux approches sont déjà en cours d’investigation, mais plus de recherche est nécessaire pour déterminer si elles seront sûres et efficaces chez les gens.

Résumé

• Les scientifiques ont étudié des séquences d’ADN répétitives chez plus de 900 000 personnes.
• Ils ont découvert que les répétitions CAG peuvent s’étendre à travers les générations et au cours de la vie d’une personne.
• Certains des mêmes gènes de réparation de l’ADN influencent l’expansion des répétitions dans TCF4 et le gène de la MH.
• De minuscules interruptions dans les répétitions CAG ont considérablement ralenti leur croissance, soutenant les efforts pour développer des thérapies anti-répétitions.
• La plupart des mesures provenaient du sang, donc plus de recherche est nécessaire pour comprendre comment ces découvertes s’appliquent au cerveau.