Naviguer sur la rivière génétique : Comment de minuscules variantes pourraient modifier le cours de la maladie de Huntington

Imaginez le gène responsable de la maladie de Huntington (MH) comme une vaste rivière. À sa source se trouve la répétition CAG – un code de lettres génétique qui dicte la manière dont la rivière s’écoulera. Au fur et à mesure que la rivière se déplace vers l’aval, elle se transforme en code de lettres CCG, formant ainsi un courant continu. Mais que se passerait-il si, cachés sous la surface, de minuscules changements génétiques interrompaient ces codes et agissaient comme des barrages ou des rapides, modifiant la vitesse et le cours de la rivière ? Ces changements rares peuvent avoir un impact sur le moment et la manière dont les symptômes de la maladie de Huntington apparaissent, avec parfois la possibilité de modifier la chronologie de la maladie de plus d’une décennie.

Les CAG et le flux de protéines

Pour comprendre le rôle de ces interruptions génétiques, nous devons prendre du recul et examiner ce que font réellement les séquences génétiques. Notre ADN est comme un ensemble d’instructions, écrites dans un code à quatre lettres (A, T, C et G). Des séquences spécifiques de ces lettres forment des codons – des mots de trois lettres qui indiquent à la cellule quels acides aminés utiliser pour construire des protéines. Les acides aminés sont les éléments constitutifs de la vie, comme les pierres qui forment le lit d’une rivière, façonnant le flux des fonctions biologiques.

Le gène de la huntingtine (HTT), qui porte les instructions pour la protéine HTT, contient une séquence répétitive de CAG. Nous possédons tous cette séquence CAG répétitive dans notre gène HTT. Chaque CAG indique à la cellule d’ajouter un acide aminé appelé glutamine. Chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, la séquence CAG est trop longue. Cela crée un excès de glutamines qui modifie le comportement de la protéine HTT.

La plupart du temps, un test génétique fournit une réponse définitive : si une personne possède 35 répétitions CAG ou moins dans son gène HTT, elle ne développera pas la maladie de Huntington. Si une personne possède plus de 40 répétitions CAG dans son gène HTT, elle devrait développer une HD si elle vit assez longtemps, et elle a 50 % de chances de transmettre le gène à ses enfants. Mais il y a en fait un peu plus de nuances dans la génétique :

• 27-39 CAG : la « zone grise ». Lorsque la longueur des CAG se situe dans cette zone, il existe un risque accru que les générations futures développent la maladie d’Alzheimer, et certaines personnes peuvent développer des symptômes, tandis que d’autres n’en développeront pas.
• 27-35 CAG : Les personnes qui se situent dans cette fourchette ne développeront probablement pas la maladie d’Alzheimer, mais elles ont un risque accru de voir leurs enfants atteints de la maladie d’Alzheimer.
• 36-39 CAG : Certaines personnes se situant dans cette fourchette développeront des symptômes de la maladie d’Alzheimer, d’autres non. Jusqu’à présent, la recherche suggère que ce phénomène pourrait être contrôlé par des facteurs tels que le mode de vie, des modificateurs génétiques ou d’autres variables que nous n’avons pas encore déterminées.

GCC et Proline : Des pierres dans la rivière

Nous parlons beaucoup de la répétition CAG dans la recherche sur la maladie de Crohn, puisqu’il s’agit du changement génétique qui conduit à la maladie. Mais il existe en fait une deuxième série de lettres répétitives dans le gène HTT. Juste après la répétition CAG, il y a une séquence répétitive de lettres CCG, qui codent pour la proline, un élément constitutif de la protéine.

La proline agit souvent comme une courbure ou un pli dans la structure de la protéine, de la même manière que les rochers submergés peuvent perturber l « écoulement régulier de l’eau. Certaines études suggèrent que la présence d’un plus grand nombre de répétitions CCG à proximité de l » étirement CAG pourrait légèrement modifier la façon dont la protéine huntingtine se replie ou interagit avec d’autres molécules dans la cellule. Cependant, la fonction exacte n’est pas entièrement comprise.

Jusqu’à présent, l’étirement de la proline du GCC n’était probablement pas dans le collimateur des familles touchées par la maladie de Huntington. Les chercheurs savaient depuis longtemps qu’elle existait, mais son rôle potentiel dans l’apparition ou la progression de la maladie n’était pas clair. Ce n’est que récemment que les scientifiques ont commencé à reconnaître que cette caractéristique génétique pouvait subtilement façonner l’évolution de la maladie, un peu comme un courant invisible sous la surface d’une rivière.

Quand le barrage cède – Variantes de la lettre d’intention

Chez la plupart des personnes, au fil du fleuve génétique, la région CAG comprend généralement une petite modification : CAA. CAA est un changement synonyme de CAG, ce qui signifie qu’il code également pour la glutamine. Bien que CAA et CAG conduisent tous deux au même acide aminé, CAA agit comme un barrage naturel, stabilisant la séquence et maintenant le flux de la rivière plus stable.

Mais dans de rares cas, ces interruptions sont perdues – c’est ce que les scientifiques appellent les variantes de perte d’interruption (LOI). Par exemple, sans l’interruption de l’AAC, la section ininterrompue de l’ACG est plus longue, ce qui fait que la rivière coule avec plus de force.

Dans de nouveaux travaux menés dans le laboratoire du Dr Michael Hayden de l’Université de la Colombie-Britannique, les chercheurs suggèrent que cela pourrait conduire à une apparition plus précoce des symptômes de la maladie de Huntington :

• LOI CAG-CCG : elle représente une séquence plus longue et ininterrompue de glutamines (CAG) et de prolines (CCG). La perte d’interrupteurs dans les séquences répétées CAG et CCG semble avoir l’impact le plus important, car elle pourrait permettre d’avancer l’apparition des symptômes de 12,5 ans en moyenne.
• LOI CCG : certaines personnes ne perdent qu’une interruption dans leur séquence répétitive CCG codant pour la proline, tout en conservant une interruption CAG glutamine. Il est surprenant de constater que cela peut également modifier le début de la maladie d’environ 12,5 ans.
• CAG-LOI : à l’inverse, certaines personnes conservent l’interruption de la répétition CCG codant pour la proline, mais perdent l’interruption de la répétition CAG codant pour la glutamine. Il s’agit d’un facteur potentiel d’apparition précoce, avec un décalage estimé à 6,9 ans. Toutefois, les chercheurs n’ont pas pu affirmer avec certitude que cette variante génétique était le facteur qui influençait l’âge d’apparition de la maladie. Les auteurs suggèrent que la difficulté à déterminer l’impact de cette LOI sur l’apparition des symptômes est probablement due au nombre limité de personnes présentant ce changement.
• Duplication de l’interruption CAG : Les chercheurs ont découvert une modification génétique complètement différente, à savoir une interruption dupliquée. Ainsi, au lieu d’avoir un seul CAA interrompant les répétitions CAG codant pour la glutamine, il y en avait au moins 2. Leurs conclusions sont particulièrement surprenantes. Contrairement à ce que l’on aurait pu attendre sur la base des données relatives à la perte d’interruption, ils ont constaté que cette interruption dupliquée accélérait également l’apparition de la maladie, potentiellement d’environ 3,8 ans. Bien que cela ne semble pas correspondre aux interruptions qui retardent l’apparition de la maladie, cela suggère que nous ne comprenons pas complètement comment ces changements particuliers dans le code génétique du gène HTT contribuent à la maladie de Huntington.

Une découverte rare mais importante

Il est important de se rappeler que les variantes ayant les impacts les plus importants examinées dans cette étude sont extrêmement rares. Par exemple, la LOI CAG-CCG n’est présente que chez 0,04 % des personnes atteintes de la maladie de Huntington. Ainsi, la modification de l’apparition des symptômes mesurée dans cette étude n’a été observée que dans un petit sous-ensemble de personnes atteintes de la maladie de Huntington, principalement chez celles dont le nombre de répétitions CAG les plaçait dans la zone grise. La grande majorité des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent un schéma typique d’interruptions, ce qui signifie que leur diagnostic et leur pronostic ne changeraient pas même si elles étaient testées pour des variantes de la LOI.

Cependant, pour ceux qui se trouvent à la limite du spectre diagnostique, ces variantes pourraient permettre de mieux comprendre pourquoi certaines personnes ayant une longueur CAG limite développent des symptômes alors que d’autres n’en ont pas. Cette découverte met également en évidence la complexité de la génétique de la maladie d’Alzheimer, en montrant que même de petites modifications du débit de la rivière génétique peuvent avoir des effets importants en aval.

En quoi cela est-il important ?

Pour la plupart des personnes issues de familles touchées par la maladie d’Alzheimer, ce niveau de détail génétique n’est pas nécessaire – les tests génétiques standard, qui mesurent la longueur de la répétition CAG, fournissent suffisamment d’informations pour prédire le risque. À l’heure actuelle, pour la grande majorité des familles de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, le fait de connaître les interruptions des répétitions CAG (glutamine) ou CCG (proline) ne peut apporter aucun soutien médical ou social supplémentaire.

Cependant, pour les personnes présentant un nombre intermédiaire de répétitions CAG, entre 36 et 39 répétitions CAG, la présence d’une variante LOI pourrait faire la différence entre le développement ou non de la maladie de Huntington. Ces personnes se trouvent dans la « zone grise », où certaines développeront des symptômes et d’autres non. Les auteurs de ce nouveau travail suggèrent que le fait de savoir si les personnes situées dans la zone grise présentent une variante LOI pourrait donner une idée plus précise de leur risque de développer la maladie de Huntington.

Par exemple, une personne ayant 37 répétitions et qui est également porteuse d’une variante LOI peut être plus susceptible de développer une maladie de type HD qu’on ne le pensait auparavant. À l’inverse, une personne ayant la même longueur de CAG mais sans variante LOI pourrait avoir un risque plus faible que ne le suggère le nombre brut. Cependant, il est important de noter que les tests génétiques standard pour la MH ne mesurent que la longueur de la répétition CAG, mais ne détectent généralement pas ces variantes LOI. Il ne s’agit donc pas de données facilement accessibles à la plupart des gens.

L’avenir de la génétique de précision dans la recherche sur la maladie de Huntington

Au fur et à mesure que la recherche progresse, les scientifiques s’efforcent de trouver des approches plus personnalisées pour le diagnostic et le traitement de la maladie de Huntington. La compréhension des variantes de la LOI pourrait permettre d’affiner les prédictions de risque, en offrant des réponses plus claires aux personnes se trouvant dans la zone grise des 36 à 39 répétitions CAG. À l’avenir, il est possible d’imaginer que les traitements pourraient même être adaptés en fonction de ces détails génétiques, un peu comme on ajuste un barrage pour réguler le débit de l’eau.

Pour l’instant, la principale conclusion est que ces variantes sont scientifiquement fascinantes et qu’elles pourraient permettre de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la maladie d’Alzheimer. Cependant, pour la majorité des personnes atteintes de la maladie, ils restent une préoccupation de niche. Le facteur fondamental de la maladie de Huntington reste la longueur de la répétition CAG. Mais en explorant ces variantes rares, les chercheurs en apprennent davantage sur ce qui fait couler la maladie. Tout comme les rivières sculptent les paysages au fil du temps, la génétique façonne l’évolution de la maladie de Huntington de manière à la fois prévisible et surprenante. La compréhension de ces courants cachés peut nous aider à progresser vers de meilleurs diagnostics, de meilleurs traitements et, en fin de compte, une guérison.

Si vous avez des questions concernant vos propres résultats ou ceux de votre famille, nous vous recommandons de consulter un conseiller en génétique ou un prestataire de soins de santé.

En savoir plus

• Article de recherche original, « The frequency and clinical impact of synonymous HTT loss-of-interruption and duplication-of-interruption variants in a diverse HD cohort » (La fréquence et l’impact clinique des variantes synonymes de perte d’interruption et de duplication d’interruption de la HTT dans une cohorte diversifiée d’HD). (accès libre)