Succès du traitement à la mélatonine chez les souris MH

La mélatonine, une hormone produite par la glande pinéale dans le cerveau, est disponible sous forme de comprimés et utilisée pour traiter les troubles du sommeil. De nouvelles recherches suggèrent qu’elle peut ralentir la maladie de Huntington chez les souris modèles – une excellente nouvelle, mais cela ne signifie pas que tout le monde devrait se précipiter pour en prendre.

La mélatonine et la glande pinéale

La mélatonine est une hormone – une molécule de signalisation produite par le corps et libérée dans le sang.

Chez l’humain et les autres animaux, la mélatonine est produite par la glande pinéale (prononcée ‘pi-né-ale’), une structure plutôt mystérieuse située profondément dans le cerveau. La glande pinéale est parfois appelée ‘troisième œil’, car chez certains lézards, elle est située sur le dessus de la tête et sert à détecter les ombres des prédateurs volants.

La lumière et l’obscurité sont également importantes pour la glande pinéale humaine et la mélatonine qu’elle produit. La glande pinéale reçoit des signaux lumineux des yeux et libère la mélatonine quand il fait sombre. La mélatonine agit sur les centres du sommeil du cerveau et nous rend somnolents. À plus long terme, la baisse diurne et l’augmentation nocturne de mélatonine régulent notre rythme de sommeil et d’éveil, le maintenant synchronisé avec les changements de lumière du jour.

Comment fonctionne la mélatonine ?

La réponse courte est que nous ne le savons pas vraiment. Comme la plupart des hormones, la mélatonine est libérée et circule dans le sang jusqu’à ce qu’elle rencontre une molécule ‘réceptrice’ à la surface d’une cellule. La mélatonine a deux types de récepteurs – appelés MT1 et MT2. Quand la mélatonine se lie à un récepteur, une série de réactions chimiques à l’intérieur de la cellule sont déclenchées, provoquant finalement des changements subtils dans l’activation de différents gènes. Ce sont probablement ces changements d’activation des gènes qui régissent les effets de la mélatonine sur le sommeil.

Au-delà du sommeil

La mélatonine ne cesse pourtant de surprendre les scientifiques. Contrairement à de nombreuses hormones, la mélatonine possède des propriétés chimiques potentiellement importantes au-delà de sa capacité à activer les récepteurs MT1 et MT2. C’est un antioxydant, ce qui signifie qu’elle peut ‘neutraliser’ les produits chimiques nocifs produits lorsque les cellules libèrent de l’énergie à partir des aliments.

En raison de ces propriétés, il a été suggéré que la mélatonine pourrait avoir des effets qui vont bien au-delà de la régulation du sommeil – y compris des effets potentiellement bénéfiques sur des aspects comme la fonction mémorielle et le cancer. Les preuves de ces effets restent cependant peu claires.

La mélatonine comme médicament

La mélatonine est disponible sous forme de comprimés. Aux États-Unis et au Canada, elle peut être achetée sans ordonnance, tandis qu’en Europe, elle n’est disponible que sur ordonnance. Elle est prise au coucher pour aider au sommeil et est assez populaire auprès des travailleurs postés et des voyageurs qui traversent les fuseaux horaires.

La quantité de mélatonine produite par la glande pinéale diminue lentement avec l’âge, donc dans certains pays, la mélatonine n’est approuvée que pour une utilisation chez les personnes âgées.

Tous les comprimés de mélatonine ne sont pas identiques. Les doses varient considérablement, et certains sont à ‘libération prolongée’, ce qui signifie que la mélatonine est libérée graduellement plutôt que rapidement. Les comprimés de mélatonine à libération prolongée, pris au coucher, imitent plus fidèlement le schéma naturel de la mélatonine.

La mélatonine dans la maladie de Huntington

Certaines personnes atteintes de la maladie de Huntington prennent déjà de la mélatonine, et elle gagne en popularité parmi les médecins spécialistes de la MH. Les problèmes de sommeil, en particulier un rythme perturbé de sommeil et d’éveil, sont courants dans la MH. Des études ont montré que les patients MH produisent moins de mélatonine la nuit que les personnes du même âge qui n’ont pas la MH. Cela peut être une des raisons pour lesquelles les personnes atteintes de la MH peuvent avoir des problèmes de sommeil, qui peuvent parfois être améliorés en prenant de la mélatonine le soir.

Traitements modificateurs de la maladie et traitements symptomatiques

La ‘modification de la maladie’ est le saint Graal pour les chercheurs sur la maladie de Huntington. Un médicament modificateur de la maladie est un médicament qui réduit les dommages causés aux cellules par la mutation génétique de la MH, prévenant ou ralentissant les symptômes.

Actuellement, la mélatonine est utilisée comme traitement ‘symptomatique’ – c’est-à-dire un traitement qui améliore les symptômes comme les troubles du sommeil, sans espérer qu’il empêche la MH de s’aggraver progressivement.

Il existe de nombreux traitements symptomatiques pour différents aspects de la MH, qui peuvent faire une énorme différence pour les personnes atteintes de la maladie. Les traitements symptomatiques efficaces sont mieux que rien – mais ce que nous voulons vraiment, ce sont des traitements modificateurs de la maladie. Si nous avons vraiment de la chance, certains traitements modificateurs de la maladie pourraient aussi s’avérer bons pour le contrôle des symptômes.

La mélatonine pourrait-elle modifier l’évolution de la maladie ?

En 2008, un groupe de chercheurs dirigé par le Dr Robert Friedlander de l’Université de Pittsburgh, aux États-Unis, s’est demandé si des médicaments déjà sur le marché pourraient protéger les neurones contre les dommages. Ils ont testé plus de mille médicaments, et la mélatonine était l’un des deux seuls qui semblaient fonctionner.

Nos cellules ont des mécanismes pour faire face aux situations nocives. D’abord, elles ont des ‘réponses au stress’ qui peuvent les protéger contre les dangers comme la chaleur excessive. Quand les choses deviennent vraiment difficiles, et qu’une cellule est endommagée au-delà de toute réparation, elle peut se sacrifier de manière contrôlée, pour éviter d’endommager les cellules voisines. Les scientifiques appellent cet acte noble ‘mort cellulaire programmée’, ou ‘apoptose’ (prononcé ‘a-pop-TOZ’).

Dans leurs travaux de 2008, l’équipe de Friedlander a donné de la mélatonine à des cellules porteuses de la mutation MH, cultivées dans une boîte de Petri. Les cellules ont vécu plus longtemps et présentaient moins de signes chimiques de mort cellulaire programmée. C’était une première suggestion d’un possible effet modificateur de la maladie de la mélatonine dans la MH.

Quoi de neuf ?

Depuis 2008, Friedlander essaie de comprendre comment la mélatonine protège les cellules porteuses de la mutation MH. Une nouvelle publication dans The Journal of Neuroscience expose les progrès réalisés.

À travers plusieurs expériences différentes, l’équipe de Friedlander a montré que le traitement à la mélatonine produisait plusieurs effets différents dans les cellules cultivées en laboratoire. Les cellules traitées à la mélatonine avaient des systèmes de mort cellulaire programmée moins actifs, une activité électrique plus stable et une élimination des déchets plus efficace. N’importe lequel de ces effets pourrait être utile.

Friedlander s’est demandé si ces effets étaient produits par la fixation de la mélatonine à ses récepteurs MT1 ou MT2 – ou s’ils pouvaient être des effets chimiques directs dus aux propriétés antioxydantes de la mélatonine.

Quand on a empêché les cellules de produire le récepteur MT1, les effets protecteurs de la mélatonine ont été perdus. Cela suggère que la fixation de la mélatonine à MT1 est l’étape importante. La suppression du récepteur MT2 n’a pas modifié l’effet de la mélatonine, confirmant que MT1 est le récepteur le plus important.

Curieusement, Friedlander a découvert que les cellules porteuses de la mutation MH avaient en fait moins de récepteurs MT1 à leur surface, particulièrement quand elles étaient stressées. Cela pourrait rendre plus difficile pour les cellules de recevoir l’effet protecteur de la mélatonine quand elles en ont le plus besoin. Heureusement, un des effets du traitement à la mélatonine était de restaurer le nombre de récepteurs MT1.

Traitement à la mélatonine chez les souris MH

L’étape suivante consistait à tester la mélatonine dans un modèle animal de la MH. Friedlander a choisi un modèle de souris MH appelé souris R6/2. Les souris R6/2 tombent malades rapidement, elles sont donc utiles pour tester rapidement des médicaments. Elles meurent généralement dans les 6 mois suivant leur naissance, alors qu’une souris normale peut vivre plusieurs années.

Dès leur jeune âge, la moitié des souris ont reçu de la mélatonine chaque jour par injection, tandis que l’autre moitié recevait des injections placebo. Les souris recevant de la mélatonine ont conservé leur contrôle des mouvements pendant plusieurs semaines de plus, ont subi moins de rétrécissement du cerveau, et ont survécu plus longtemps aussi – environ 20 % plus longtemps, en fait. Et plusieurs marqueurs chimiques de la mort cellulaire étaient réduits chez les souris traitées à la mélatonine.

Le traitement à la mélatonine n’a pas inversé tous les effets de la mutation MH – les souris ont continué à perdre du poids, sont mortes prématurément, et ont continué à accumuler des agrégats de protéine huntingtine mutante dans leurs neurones.

Qu’en est-il des humains ?

L’équipe de Friedlander a conclu ses travaux en examinant le système de signalisation de la mélatonine dans des cerveaux donnés par des patients MH après leur décès – un don précieux pour la communauté MH.

Ils ont trouvé des niveaux réduits du récepteur MT1 – comme ce qu’ils avaient vu dans les cellules porteuses de la mutation MH. Cela ne prouve pas que la mélatonine serait efficace chez l’humain, mais suggère que les changements dans les cellules se reflètent dans le cerveau humain.

Devrais-je prendre de la mélatonine ?

Grâce à des recherches minutieuses, l’équipe de Friedlander a constitué un dossier solide sur les effets bénéfiques de la mélatonine dans les cellules porteuses de la mutation de la maladie de Huntington. Et une augmentation de 20 % de l’espérance de vie, ainsi qu’un retard des symptômes, chez une souris MH, sont des résultats encourageants.

Cependant, il est encore tôt pour la mélatonine en tant que médicament modificateur de la maladie. Il serait prématuré de conclure que les personnes atteintes de la MH devraient prendre de la mélatonine pour prévenir ou ralentir la maladie.

La mélatonine n’est pas le premier médicament qui s’est montré capable d’améliorer l’état de la souris R6/2 – en fait, des dizaines de médicaments l’ont fait avant. Mais jusqu’à présent, chacun de ceux qui ont été testés chez des patients humains n’a pas réussi à montrer le même bénéfice. La souris R6/2 est simplement beaucoup plus facile à traiter que les patients humains.

Les essais chez l’humain sont coûteux à mener correctement, et chacun comporte des risques pour les participants. Pour cette raison, de nombreux chercheurs sur la MH estiment que les médicaments devraient être testés sur plusieurs modèles animaux différents pour choisir les meilleurs à faire progresser vers des essais humains.

Bien sûr, la mélatonine a l’avantage d’être approuvée pour l’utilisation humaine, ce qui indique qu’elle a déjà passé d’importants essais de sécurité. Mais, crucialement, cela ne garantit pas qu’elle soit sûre ou efficace pour ralentir la MH.

Un autre médicament qui fonctionnait bien chez les souris MH – la minocycline – s’est récemment révélé inefficace chez les patients MH. De façon alarmante, lorsqu’elle a été testée dans la maladie du motoneurone (SLA), la minocycline a en fait aggravé les choses. Ce genre de résultat inattendu montre pourquoi il est si important de tester correctement les médicaments dans des essais contrôlés.

Donc, la mélatonine doit être étudiée plus en profondeur chez les animaux, et un essai chez les patients humains pourrait être la prochaine étape.

En attendant, la mélatonine est déjà utilisée comme traitement pour les symptômes du sommeil de la maladie de Huntington. Il existe plusieurs médicaments favorisant le sommeil parmi lesquels choisir, et ces résultats pour la mélatonine chez les souris MH pourraient être un facteur à prendre en compte lors du choix du médicament à essayer.

En savoir plus

• Article du groupe de Friedlander dans The Journal of Neuroscience (article complet nécessite paiement ou abonnement)
• Informations de l’Agence européenne des médicaments sur la mélatonine
• Article de 2009 par Aziz et ses collègues rapportant une production altérée de mélatonine dans la MH (accès libre)
• Article de 2008 du groupe de Friedlander décrivant les travaux précédents sur la mélatonine dans les cellules MH (accès libre)
• Article de 2007 dans Lancet Neurology rapportant l’aggravation de la SLA par la minocycline (article complet nécessite paiement ou abonnement)
• Minocycline : la fin du parcours ?