Symposium biennal Milton Wexler HD2026 Jour 1

Cette semaine, HDBuzz assiste au Symposium biennal Milton Wexler HD2026 à Boston, Massachusetts. Organisée tous les deux ans par la Huntington’s Disease Foundation (HDF), cette conférence réunit près de 300 des plus grands experts mondiaux de la maladie de Huntington (MH) et d’autres maladies à répétitions CAG.

La première conférence HDF a eu lieu en 1998, avec seulement 75 participants – c’est incroyable de voir à quel point l’intérêt a grandi. Bien que cette réunion se tienne depuis près de 30 ans, c’est seulement la 3e fois que HDBuzz peut publier les présentations en direct. Nous sommes ravis d’être assis au premier rang et de partager les dernières mises à jour sur BlueSky, et nous résumerons avec des articles quotidiens pour nos lecteurs réguliers de HDBuzz. Prépare-toi pour trois jours passionnants de couverture, de la fonction de la huntingtine et de l’expansion des répétitions CAG, au paysage clinique en évolution.

Perspectives cliniques sur la maladie de Huntington

La conférence a en fait débuté en soirée avec une présentation principale d’Anne Rosser, professeure de neurosciences cliniques à l’Université de Cardiff et leader dans le domaine de la MH. Elle a fourni un aperçu général du paysage clinique de la MH et des perspectives qui façonnent le développement de médicaments, notant qu’au cours des 10 dernières années, nous avons assisté à un changement massif dans notre compréhension de la biologie et de la progression de la MH. Elle a discuté de la nature complexe des symptômes, des essais en cours, des défis restants et des opportunités scientifiques.

Anne a couvert les bases de la MH et certaines des observations qui orientent la recherche – son origine dans les répétitions CAG supplémentaires, la protéine expansée nocive, la tendance des répétitions à s’allonger davantage dans certaines cellules (instabilité somatique), et la vulnérabilité d’une zone du cerveau appelée le striatum chez les personnes atteintes de MH. Elle a souligné la complexité des symptômes moteurs de la MH, décrivant les mouvements involontaires (choréeChorée Mouvements involontaires, irréguliers qui sont communément observés dans la MH) mais aussi d’autres symptômes moteurs comme la raideur et les difficultés de marche, d’équilibre et de répétition.

Anne a également mis l’accent sur les symptômes psychiatriques et comportementaux, comme la dépression, l’anxiété, l’irritabilité, l’apathie, la persévération (rester bloqué sur des pensées ou des schémas), et les délires, ainsi que les symptômes cognitifs comme la difficulté à se concentrer, à accomplir des tâches complexes, à prendre des décisions et à communiquer. Cet aperçu peut sembler assez basique pour ceux qui connaissent la MH, mais il est important que les chercheurs dans l’audience – dont la plupart passent leur temps en laboratoire – comprennent mieux les défis réels de vivre avec la MH et à quel point cela peut être complexe pour les individus et les familles. En fin de compte, Anne a souligné qu’aujourd’hui nous avons une bien meilleure compréhension des changements très précoces qui se produisent dans la MH, comment ceux-ci s’accompagnent de changements subtils en imagerie cérébrale, et comment nous pouvons utiliser ces informations pour développer un système de stadification afin de mieux suivre la MH et concevoir des essais cliniques.

Elle a ensuite fourni un aperçu de tous les essais cliniques en cours et prévus avec différentes approches pour s’attaquer à la MH, et a parlé du défi de développer des thérapies préventives. Il existe des obstacles généraux clés au développement de médicaments pour la MH : la MH progresse lentement et commence subtilement, et nous n’avons pas de bonnes façons de mesurer si les médicaments fonctionnent. Heureusement, les scientifiques cliniques relèvent le défi de mesurer les symptômes subtils, en appliquant de nouveaux tests cognitifs informatisés et des programmes d’analyse de la parole. Quoi qu’il en soit, de grands groupes de personnes sont nécessaires pour participer aux essais cliniques afin d’obtenir de bonnes données, ce qui est difficile à demander pour une maladie rare.

Anne a conclu en notant que nous avons une bien meilleure compréhension du cours de la MH tout au long de la vie, et a exhorté l’audience de chercheurs à réfléchir à la façon d’aborder le traitement le plus tôt possible.

Une perspective de famille MH

Chaque réunion et atelier HDF commence par un entretien entre un neurologue et l’un de ses patients atteints de MH. De nombreux chercheurs, en particulier les étudiants, postdoctorants et jeunes chercheurs qui travaillent dur pour développer des traitements pour la MH, n’ont peut-être jamais rencontré quelqu’un atteint de cette maladie.

Bien que ces conversations soient profondément personnelles et que nous ne partagions pas les détails sur une plateforme mondiale, elles servent un objectif important. Une audience de chercheurs se retrouve face à face avec l’expérience vécue de la MH, leur donnant un petit aperçu de la façon dont cette maladie impacte vraiment une personne au quotidien. L’espoir est que si chaque chercheur dans la salle sait contre quoi nous luttons, pour quoi nous nous battons et vers quoi nous travaillons, leur détermination sera renforcée et ils feront le choix de devenir un membre à vie de la communauté de recherche sur la MH.

Caractéristiques cliniques et neuropathologie de la MH

Ensuite, nous avons plongé dans les présentations de scientifiques de la MH, en commençant par Dan Child. Dan est un neuropathologiste qui aide à coordonner une biobanque de cerveaux, généreusement donnés par des personnes décédées de différentes maladies cérébrales, y compris la MH. En utilisant ces précieux échantillons de cerveau MH, Dan a étudié comment une protéine appelée TDP-43 pourrait contribuer à la façon dont les cellules cérébrales tombent malades au fil du temps. TDP-43 est une protéine importante dans la SLA, une autre maladie cérébrale.

Dan a commencé par nous rappeler que les personnes atteintes de MH ne sont pas exemptées d’avoir d’autres types de maladies cérébrales qui touchent la population générale, y compris Alzheimer, les cancers ou d’autres maladies et blessures liées à l’âge. Cela signifie que les symptômes peuvent parfois être la somme de tous ces problèmes sous-jacents, connus sous le nom de comorbidités – pas seulement la MH isolément. Cela compte quand nous réfléchissons à l’application de différents médicaments et traitements pour améliorer la santé cérébrale des personnes atteintes de MH.

Un exemple de cela est les amas de TDP-43 que Dan voit dans les coupes de cerveau, qui peuvent apparaître dans la SLA et d’autres maladies cérébrales. Ces amas varient considérablement d’une personne à l’autre et sont généralement considérés comme le point final de ces maladies. De nombreuses études ont vu un lien entre TDP-43 et la MH. Dan a été désireux d’explorer davantage si les amas de TDP-43 sont une caractéristique de la MH, où ces amas se forment dans les cerveaux MH, et comment ils pourraient contribuer à la maladie.

Son équipe a accès à une vaste banque de cerveaux, et ils ont pu étudier des échantillons de 48 personnes atteintes de MH qui avaient généreusement donné leur cerveau à la recherche. Certains de ces précieux échantillons ont été préservés il y a des décennies, et ont continué à informer la recherche pendant des décennies. Dan a étudié ces échantillons pour identifier les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et TDP-43. Sur plus de 40 000 cellules, seulement 7 avaient les deux types d’amas dans la même cellule ! Cependant, il était encore plus probable de trouver des amas de TDP-43 dans les cerveaux MH que dans les cerveaux non affectés.

L’équipe de Dan a fait une tonne de statistiques complexes pour essayer de comprendre ce que tout cela signifie. Il semble qu’il y ait un lien entre la MH et les maladies causées par TDP-43. Dan conclut que les amas de TDP-43 peuvent contribuer à la nature et à la gravité des symptômes de la MH. Le défi est que même avec 48 cerveaux, c’est encore une taille d’échantillon trop petite pour tirer une conclusion ferme. Il est important de se rappeler que toute cette analyse provient d’échantillons post-mortem, donc nous n’avons de données que pour le point final du parcours de maladie cérébrale de ces personnes – nous ne connaissons pas les détails moléculaires de ce qui s’est passé pour les y amener. Dan est désireux d’élargir cette étude, en ajoutant plus d’échantillons de cerveau, de données d’imagerie et d’autres informations génétiques pour comprendre ce qui motive le lien MH/TDP-43.

Toute cette recherche incroyable n’est possible que grâce au don de cerveau. Si tu veux en savoir plus, consulte cet article HD Buzz.

Un lien entre les caractéristiques cérébrales et les types de symptômes de la MH

Ensuite, nous avons entendu Richard Faull. Richard est un scientifique du cerveau MH qui a travaillé pendant plus de 40 ans avec une biobanque de cerveaux humains en Nouvelle-Zélande. Depuis les années 1980, son équipe a collecté plus de 185 cerveaux de 95 familles MH. Sa recherche a toujours été centrée sur un partenariat entre les familles MH et les cliniciens MH pour stimuler la découverte grâce à l’étude de ces précieux échantillons.

La recherche de Richard essaie de trouver des schémas dans ce que nous observons dans ces échantillons de cerveau post-mortem (après la mort), et comment cela pourrait correspondre aux symptômes que ces personnes ont connus dans leur parcours MH. Comme nous le savons, les symptômes que chaque personne atteinte de MH éprouve peuvent être assez différents. L’équipe de Richard a comparé des échantillons de cerveau de personnes ayant principalement des symptômes d’humeur ou principalement des symptômes moteurs, et a cherché à voir quelles parties de leur cerveau étaient les plus malades et montraient une perte de cellules cérébrales.

En corrélant les antécédents des patients avec la perte cellulaire dans des régions spécifiques du cerveau, Richard et son équipe ont pu cartographier différentes régions associées à différentes catégories de symptômes, et quels types de neurones étaient perdus dans chaque région. Cela les a aidés à comprendre quels types de cellules entraînent des symptômes spécifiques de la MH dans le cerveau humain.

Cette recherche n’a été possible que grâce à un dialogue ouvert entre les familles et les équipes de recherche, ce qui a permis à Richard et à ses collègues de collecter des informations riches et détaillées sur l’expérience de chaque individu avec la MH. Ce type de recherche est important pour nous aider à mieux comprendre les complexités de la maladie – Richard a terminé en exprimant ses sincères remerciements à toutes les familles MH qui ont contribué à rendre cela possible !

Un lien entre l’instabilité somatique et un fragment de huntingtine

La présentation suivante était de Jeff Carroll, rédacteur émérite chez HDBuzz ! Jeff nous a parlé de son travail pour relier les points sur différents moteurs de la MH, y compris l’instabilité somatique, le processus par lequel les nombres de CAG peuvent s’allonger dans certaines cellules au fil du temps, et un fragment toxique de la protéine MH, HTT1a. Jeff a commencé par récapituler les grandes étapes que le domaine a franchies dans la compréhension d’autres facteurs génétiques qui modifient l’âge auquel les symptômes de la MH commencent. Ces facteurs semblent être liés à l’instabilité somatique.

Une autre grande découverte récente a été que de très longs CAG peuvent faire en sorte que le message HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 soit traité différemment, créant un fragment de la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 que de nombreux scientifiques pensent pourrait être un moteur important de la MH. L’équipe de Jeff a utilisé des outils pour demander quel type de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 pourrait devoir être abaissé pour aider à améliorer les symptômes chez les souris qui modélisent la MH. Ses données suggèrent que les approches ciblant ce fragment (connu sous le nom de Htt1a) semblent mieux fonctionner chez les souris pour améliorer les signes de la MH.

Jeff nous a également rappelé quelques mises en garde clés de ces découvertes. Cette recherche a été effectuée sur des souris qui portent d’énormes CAG dans chaque cellule de leur corps dès la naissance – ce qui ne correspond pas à la façon dont cela fonctionne chez les humains. Néanmoins, les modèles murins permettent aux chercheurs d’explorer quel type de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 pourrait être le plus problématique. Jeff a souligné une question qu’il reçoit souvent : si HTT1a est si important dans les modèles murins de MH, pourquoi son étude chez les humains est-elle si délicate ? Est-ce potentiellement un artefact – quelque chose qui n’apparaît que chez les souris MH ?

Pour examiner cela, Jeff a travaillé avec des collègues, dont Dan Child (qui a parlé plus tôt de son travail dans le cerveau humain), pour voir s’ils pouvaient détecter HTT1a dans les cerveaux donnés par des personnes atteintes de MH. Cela incluait du tissu de quelqu’un avec une MH juvénile, qui avait un nombre de CAG très long, plus proche de ce que nous voyons chez les souris qui modélisent la MH. Ils ont utilisé une méthode d’imagerie cool pour « voir » le message génétique codant ce fragment dans les différents échantillons de cerveau. Il semble qu’il pourrait y avoir plus de HTT1a dans les cerveaux MH et MHJ.

Ces données sont super préliminaires, donc Jeff et son équipe sont encore en train de les comprendre ! L’esprit de cette réunion a toujours été de présenter des données précoces et d’encourager le dialogue qui fait avancer la recherche sur la MH, donc c’est génial quand les scientifiques partagent de vrais travaux en cours. Jeff nous a de nouveau rappelé l’incroyable générosité des personnes atteintes de MH et de leurs familles qui sont essentielles à toute cette recherche. Sans les cerveaux que ces personnes ont donnés à la science, aucune de ces découvertes ne serait possible.

Explorer la variabilité des symptômes dans de grands ensembles de données MH

La dernière intervenante de la session du matin était Jingwen Yao. Jingwen recherche comment la MH impacte la communauté mondiale, et comment les symptômes peuvent différer à travers différentes populations de personnes dans le monde. Elle a noté que bien que nous ayons des moyens de suivre comment la MH se développe et s’aggrave, nous avons besoin de meilleurs outils pour comprendre les différences entre les individus, non seulement dans leurs symptômes mais dans la façon dont leur cerveau change au fil du temps.

Jingwen a utilisé des données de grands essais observationnels qui étudient les personnes atteintes de MH au fil du temps, y compris Enroll-HD, PREDICT-HD et TRACK-HD. Ces études suivent la nature et le moment des symptômes qui apparaissent dans le parcours MH de chaque participant. Jingwen a appliqué des statistiques spécialisées et des modèles informatiques aux données de milliers de participants atteints de MH. Elle a examiné différentes caractéristiques et classes de symptômes et a regroupé les personnes en fonction de savoir si elles avaient principalement des symptômes de mouvement, d’humeur ou de pensée.

Jingwen a souligné que bien qu’elle ne crée pas de nouvelles informations, comme certains scientifiques de laboratoire, l’organisation de ces informations peut révéler de nouvelles perspectives sur différents sous-types de MH et comment nous pouvons mieux traiter et prendre soin des individus dans différents parcours. Elle a également examiné les biomarqueurs et les résultats potentiels – les façons dont nous mesurons la MH et l’efficacité des traitements potentiels – pour comprendre dans quelle mesure ils capturent les différents cours de la MH. Cela peut nous donner des aperçus sur qui pourrait être le meilleur candidat pour un essai ou un traitement futur. À mesure que les données de la communauté MH augmentent et que l’informatique devient plus puissante, des statisticiens qualifiés et des scientifiques informatiques comme Jingwen sont essentiels pour interpréter les données humaines d’une manière qui permet des essais cliniques meilleurs et plus rapides et des moyens plus spécifiques de mesurer le succès.

Sans vouloir me répéter, cette recherche n’est possible que grâce à tous ceux qui se sont portés volontaires pour participer à des études observationnelles, et à leurs membres de famille qui les ont soutenus. Ces énormes ensembles de données sont si précieux pour les chercheurs comme Jingwen pour nous donner de nouvelles perspectives sur la MH.

Les origines développementales de la MH

La session de l’après-midi du Jour 1 s’est concentrée sur les fonctions normales de la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH., en commençant par une présentation de Sandrine Humbert. Sandrine étudie les effets du changement génétique de la MH dans le développement pour voir comment il pourrait altérer la croissance et la santé d’un embryonEmbryon Stade le plus précoce du développement du bébé qui n’est alors que quelques cellules. très tôt. Son groupe a étudié des tissus de fœtus humains qui portent le gène MH. Ils ont découvert des changements qui se produisent de nombreuses, nombreuses années avant l’apparition des symptômes, dans la taille de certaines régions du cerveau et dans la façon dont elles sont câblées.

Dans les modèles murins de MH, l’équipe de Sandrine s’est concentrée sur la croissance et l’organisation des couches de cellules dans le cortex. Cette grande région du cerveau contribue aux symptômes liés à la pensée et à la fonction dans la MH. Il y a un gros faisceau d’axones, les longues parties filiformes des neurones, qui permettent aux côtés gauche et droit du cerveau de communiquer. Ce faisceau et les cellules qu’il contacte montrent des schémas de croissance et de communication différents au début du développement chez les souris atteintes de MH.

Le laboratoire de Sandrine a également montré que l’administration d’un médicament correctif pendant une fenêtre précoce de développement chez les jeunes souris peut inverser certains des déficits de croissance, de structure et de communication observés dans les neurones MH. Cela n’est pas destiné comme un traitement, mais comme un moyen de montrer l’importance de ces voies développementales précoces.

Étant donné que tant de thérapies expérimentales réelles se concentrent sur l’abaissement de la huntingtine, Sandrine étudie également la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. elle-même, et comment différentes parties de l’échafaudage de la cellule, qui maintiennent sa forme et sa structure, changent lorsque la huntingtine est retirée. Ses données pointent vers un rôle important de la huntingtine dans l’assemblage de groupes de protéines qui façonnent les neurones et permettent le mouvement de blocs de construction importants à l’intérieur des cellules, en particulier pendant le développement. Elle a souligné que nous espérons finalement traiter la MH le plus tôt possible, et comprendre les changements cérébraux les plus précoces peut informer comment et quand intervenir.

Les répétitions CAG supplémentaires pourraient-elles avoir évolué comme un avantage ?

La présentation suivante venait de Peg Nopoulos, qui étudie la MH chez les jeunes et les individus à risque. Malgré les effets nocifs d’avoir le gène MH, Peg a montré que des longueurs de répétitions CAG plus longues pourraient avoir des avantages pendant le développement du cerveau. Peg pense à la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée différemment de beaucoup de gens – son modèle est qu’il y a des avantages à avoir la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée tôt dans la vie, mais le bénéfice diminue avec le temps. Elle spécule que ce bénéfice initial pourrait être la raison pour laquelle l’évolution a permis au changement génétique de la MH de persister.

Pour étudier cette hypothèse, Peg étudie la MH chez les enfants et les jeunes adultes. Peg dirige ces programmes depuis de nombreuses années, y compris les programmes Kids-HD et Change-HD, qui ont étudié des jeunes de 6 à 18 ans à risque de MH, avec des études de suivi jusqu’à ce que ces personnes aient 30 ans.

Parce que ceux qui sont à risque de MH ont une chance de 50/50 d’avoir le gène MH, ce groupe de participants à l’étude comprenait des témoins et des individus atteints de MH. Tous sont suivis au cours de nombreuses années. Les tests génétiques sont effectués uniquement à des fins de recherche et ni les participants ni les chercheurs ne connaissent le statut génétique de chaque individu.

(Anonymement) connaître les nombres de CAG des participants atteints de MH permet à Peg et à son équipe de prédire quand différents groupes peuvent commencer à montrer des symptômes. Ensuite, l’équipe peut cartographier comment les signes et symptômes de la MH évoluent au fil du temps, y compris les compétences de pensée et les changements dans la structure du cerveau.

Les données ont confirmé leur hypothèse – les participants qui étaient positifs au gène MH semblaient avoir un certain avantage à ce stade précoce de la vie, tel que mesuré par les tests de pensée, l’imagerie cérébrale et la cartographie des circuits cérébraux. Certaines données précoces suggèrent que ces effets pourraient se produire dans la première année de vie, avec une similarité ou même un avantage par rapport au groupe témoin jusqu’à 20 ans avant le début prédit. Cette marque de 20 ans est un point d’inflexion clé auquel les déficits du gène MH semblent apparaître.

Ensuite, Peg a parlé de pourquoi cela aurait pu se produire dans l’évolution. Les scientifiques qui étudient la biologie évolutive croient que les gènes comme HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 avec un code de lettres d’ADN répétitif peuvent être avantageux – agissant comme des boutons de réglage pour différents traits. Les problèmes semblent principalement survenir avec le vieillissement. Peg compare cela à avoir une équipe de construction avec trop de constructeurs et pas assez de personnes faisant des réparations. Au début, les choses semblent très bien se passer, avec beaucoup de construction, mais sans un bon entretien, le bâtiment commence à se détériorer.

L’idée que la MH ait une base évolutive peut être un sujet sensible, mais la présentation puissante de Peg et la camaraderie entre les chercheurs ont allégé l’ambiance, les participants plaisantant que les CAG supplémentaires conféraient non seulement des avantages cognitifs précoces, mais aussi la beauté.

HAP40 : un partenaire constant de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15

Ensuite, nous avons entendu Erich Wanker qui étudie la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 – ce qu’elle fait et comment elle fonctionne dans la cellule. Erich et son équipe se sont concentrés sur la compréhension d’une protéine qui s’associe à HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, connue sous le nom de HAP40, pour déterminer son influence sur HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 dans la santé et la maladie. Quand ils extraient HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 des cellules, ils voient toujours HAP40 venir avec, et étroitement attachée. Cela ne change pas lorsque les répétitions CAG augmentent et que la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 devient expansée.

Erich et son équipe ont capturé des images dans les cellules, et ont vu que HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et HAP40 traînaient toujours ensemble près du noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) cellulaire, où tout l’ADN est stocké. Cette région contient beaucoup de la machinerie pour fabriquer et traiter les molécules de protéines, ce qui était intrigant. Ensuite, ils ont fabriqué des cellules sans HAP40 du tout, et ils ont vu que les niveaux de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 diminuaient considérablement. Erich était également désireux d’en savoir plus sur la relation HAP40 et HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 – il semble que HAP40 soit TOUJOURS collée à HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et lorsque HAP40 est retirée, HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 est malheureuse.

Ils ont utilisé un marqueur luminescent spécial pour mesurer précisément la forme de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. En l’absence de HAP40, la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 présentait une forme différente et se liait à d’autres partenaires, ce qui suggère que HAP40 est essentielle au bon fonctionnement de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. Enfin, l’équipe d’Erich a montré que la suppression de HAP40 dans les neurones perturbe leur capacité à détecter et à éliminer les déchets cellulaires. Résultat : l’équipe de nettoyage commence à rejeter l’excès de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 à l’extérieur des cellules.

Erich a averti les scientifiques qui étudient la huntingtine et sa réduction qu’ils devaient considérer la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et HAP40 comme un duo inséparable.

Les résultats de l’AMT130 d’uniQure et l’utilisation de groupes de comparaison externes pour les maladies rares

La session suivante portait sur les essais cliniques en cours ou à venir. Tout d’abord, Sarah Tabrizi, une figure emblématique du développement de médicaments contre la MH, a expliqué comment comparer les données d’études observationnelles (impliquant des participants n’ayant reçu aucun médicament) aux données de participants à des essais de médicaments expérimentaux. Compte tenu de l’effervescence récente autour de l’essai de thérapie génique d’uniQure, elle a voulu expliquer pourquoi ce type de « groupe de contrôle externe » est important dans les essais cliniques sur les maladies rares.

Sarah a expliqué que lorsqu’il n’y a pas énormément de participants potentiels, et qu’une maladie est grave et dispose de peu de traitements, il n’est pas toujours possible ou éthique de mener des essais où les gens doivent prendre un placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. pendant longtemps, ou subir une procédure chirurgicale « fictive » invasive. Ces dernières années, des agences réglementaires comme la FDA aux États-Unis ou l’EMA en Europe ont autorisé certains essais sur les maladies rares à administrer le médicament à tous les participants, et à comparer ces derniers à des personnes hors de l’essai qui ont simplement été suivies au fil du temps.

Dans les cas où cela est autorisé, les agences réglementaires exigent souvent de multiples analyses de données rigoureuses pour s’assurer que les bénéfices ne sont pas simplement dus à un effet placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. — ce phénomène où les participants à un essai peuvent se sentir mieux même s’ils ne reçoivent pas de médicament. Dans les essais sur la MH, l’effet placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. est bien connu, surtout au cours des 18 premiers mois de test d’un médicament. Le simple fait de participer à un essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains. entraîne un certain ralentissement du déclin ou une amélioration. Sarah incite les entreprises présentes dans l’auditoire à en tenir compte dans la conception de leurs essais et l’analyse de leurs données.

Sarah a souligné que les promoteurs (les entreprises menant des essais sur la MH) devraient collaborer avec les agences gouvernementales tôt, souvent, et avec des protocoles d’étude rigoureux et des données de qualité, pour avoir les meilleures chances d’utiliser ces types de groupes de « contrôle externe ». Heureusement, le domaine de la MH dispose d’études rigoureuses comme Enroll-HD qui, en théorie, peuvent soutenir cette démarche.

Des décennies de travail préclinique ont mené à l’essai de l’AMT-130 d’uniQure, une thérapie génique administrée en une seule fois par chirurgie cérébrale. Elle est conçue pour réduire à la fois la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 normale et la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée dans les cellules cérébrales. Sarah a passé en revue certaines des dernières données de l’essai. Elle a souligné que l’étude est toujours en cours — nous avons vu des données allant jusqu’à 3 ans, mais les participants seront suivis pendant 5 ans et peut-être bien plus longtemps. Une partie de l’étude comprenait un petit groupe de chirurgie « fictive » — ils n’ont reçu aucun médicament. Comme certains membres de ce groupe ont reçu le médicament ou ont quitté l’étude après un an, il ne s’est pas avéré être un très bon groupe de comparaison, et sa conception pose également un défi éthique.

Sarah explique maintenant le processus minutieux par lequel uniQure (avec l’aide de scientifiques, de statisticiens et de régulateurs) a choisi les données et les analyses à utiliser pour comparer les personnes ayant reçu l’AMT-130 à celles ayant participé à des essais observationnels comme Enroll-HD. Une méthode statistique rigoureuse, appelée appariement par score de propension, peut être utilisée pour aider à équilibrer les données des études sur les médicaments expérimentaux avec celles des études observationnelles, afin que les groupes puissent être comparés plus équitablement.

En réexaminant les données 3 ans après que les participants ont reçu l’AMT-130, et en les comparant aux données de contrôle externe, Sarah note que les groupes commencent vraiment à se séparer à ce stade, les participants à l’essai s’améliorant d’une manière qui dépasse l’effet placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas.. Elle note que certains participants atteints de la MH ont pu reprendre le travail après avoir reçu l’AMT-130. Bien que cela soit purement anecdotique (ce n’est pas quelque chose qui peut être mesuré scientifiquement), c’est une chose qu’elle n’avait jamais observée auparavant dans son expérience de médecin spécialiste de la MH.

Dans le même temps, les niveaux de NfL, un marqueur de neurones endommagés, ont diminué chez les personnes ayant reçu l’AMT-130, ce qui pourrait signifier que le cerveau est mieux protégé. En temps normal, nous nous serions attendus à ce qu’ils augmentent de manière significative sur la même période.

Il est important de noter que ces observations ont été faites sur un très petit groupe de personnes ayant reçu l’AMT-130, et que les données à 4 et 5 ans apporteront plus d’informations. Malgré tout, Sarah est optimiste et pense qu’il s’agit d’un pas en avant pour la MH, montrant qu’un traitement efficace est possible. Elle souligne que les comparaisons externes diffèrent des vrais groupes placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas., ce qui rend les données d’uniQure difficiles à interpréter et potentiellement moins percutantes. Cependant, les études demandant aux participants de subir une chirurgie invasive pour potentiellement recevoir un placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. posent de graves problèmes d’éthique.

Cette présentation a clarifié certains points sur la comparaison de séries de données disparates et a soulevé des questions importantes sur la rigueur scientifique et l’éthique.

Origami Therapeutics : Réduire la huntingtine en nettoyant les déchets

C’était ensuite au tour de Beth Hoffman d’Origami Therapeutics. Cette entreprise met au point un médicament qui pourrait être pris sous forme de pilule et qui est conçu pour réduire uniquement la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée en l’envoyant à la « poubelle » de la cellule. Origami a effectué de larges « criblages » de nombreux médicaments potentiels pour voir s’ils pouvaient aider à éliminer les amas nocifs de huntingtine, et pour s’assurer que les médicaments n’étaient pas directement toxiques pour les cellules. Ensuite, ils ont testé leurs meilleurs candidats de manière plus rigoureuse sur des modèles animaux de la MH.

L’entreprise se concentre sur l’autophagie, un système qui permet aux cellules de capturer et d’éliminer les éléments indésirables, endommagés ou nocifs. Ce système est perturbé dans la MH, et Origami a identifié un médicament potentiel appelé ORI-003 qui semble aider à le restaurer. L’équipe de Beth a testé l’ORI-003 sur des modèles cellulaires et murins de la MH, et a observé des changements positifs dans la santé des cellules, ainsi qu’une diminution de l’agglutination de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 nocive dans le cerveau des souris. Il semble cibler à la fois la huntingtine complète et certains fragments plus petits qui pourraient être plus nocifs.

Comme prochaine étape, Origami espère poursuivre les tests sur les animaux en vue de futurs essais cliniques de sécurité, qui pourraient commencer dès 18 mois, si les résultats supplémentaires et le financement le permettent.

LoQus23 Therapeutics : Inhiber MSH3 comme traitement de la MH

Ensuite, nous avons écouté Caroline Benn de LoQus23, une entreprise qui développe une petite molécule pour cibler MSH3. MSH3 est un modificateur génétique de la MH, ce qui signifie que son « orthographe » génétique et ses actions peuvent changer le moment où les symptômes de la MH commencent. Elle est impliquée dans la réparation de l’ADN et est connue pour jouer un rôle dans l’instabilité somatique — l’expansion continue des répétitions CAG au fil du temps qui peut déclencher des dommages cellulaires et mener à un début plus précoce de la MH.

On espère que le blocage de MSH3 par un médicament retardera l’apparition de la MH. Caroline a également noté les avantages du développement de petites molécules pour la MH : elles peuvent être prises par voie orale, atteindre les cellules dans tout le corps et le cerveau, être ajustées pour obtenir la meilleure dose, et être arrêtées si nécessaire.

C’est la première fois que LoQus (ou toute autre entreprise !) présente des données in vivo (animales) provenant d’un véritable médicament ciblant MSH3. Il s’appelle LQT-2011, et ils montrent qu’il limite l’activité de MSH3 et de ses partenaires, pénètre dans le cerveau des souris MH et, plus important encore, ralentit l’expansion des répétitions CAG. LoQus a mis au point un médicament amélioré de nouvelle génération, appelé LQT-23, qui donne des résultats similaires ou meilleurs, et ils se préparent à passer en phase clinique prochainement !

Latus Bio : Faire progresser une médecine génétique pour la MH

La dernière entreprise que nous avons écoutée était Latus Bio, avec une présentation de Jang-Ho Cha. Latus exploite une technologie géniale développée dans le laboratoire de Bev Davidson, qui utilise des virus inoffensifs pour acheminer des médicaments vers différentes parties du corps, y compris le cerveau. Pour leur programme sur la MH, Latus développe une thérapie génique qui sera administrée par l’un de ces nouveaux virus capables d’atteindre les parties profondes du cerveau. Dans le virus sera emballé un médicament qui cible MSH3 et réduit les niveaux de cette protéine.

C’est similaire à ce que fait Loqus23 (cibler MSH3) mais avec une approche différente : une administration unique et définitive dans le cerveau, plutôt qu’une pilule à prendre quotidiennement ou hebdomadairement. Le virus sophistiqué qu’ils ont mis au point a été testé sur différents modèles animaux, y compris des primates, et ils ont montré qu’il peut atteindre les structures cérébrales importantes pour la MH et livrer sa charge utile. Dans la conception de médicaments, il est très important d’éviter les effets génétiques secondaires involontaires qui pourraient causer des dommages au-delà de la MH. Pour réduire MSH3, Latus a conçu un micro-ARN (miARN) qui cible exclusivement MSH3, ce qui suggère que les effets « hors cible » devraient être minimes.

Ils ont cherché à savoir comment leur médicament influençait l’instabilité somatique, le processus par lequel les répétitions CAG peuvent s’allonger avec le temps dans certaines cellules du corps. Plus ils utilisaient de médicament, plus le taux de MSH3 baissait, et plus la réduction de l’instabilité somatique était importante — une bonne nouvelle ! Ils ont pu le démontrer dans différents modèles animaux, ce qui est encourageant alors que Latus se prépare à mener bientôt un essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains. avec ce médicament (nous l’espérons !).

Ils ont modélisé les bénéfices que cela pourrait avoir pour maintenir les neurones en bonne santé et les résultats sont encourageants. Cette modélisation les aidera à déterminer exactement quelle quantité de virus ils devront administrer, et quelles personnes atteintes de la MH (c’est-à-dire quel âge et quel nombre de CAG) pourraient être les meilleurs candidats pour le recevoir lors des premiers essais. Alors que les essais cliniques sont souvent conçus pour obtenir des réponses le plus rapidement possible chez un sous-groupe particulier de personnes atteintes de la MH, la modélisation de Latus suggère que des personnes à de nombreux stades de la MH pourraient bénéficier de leur médicament.

C’est passionnant, Latus prévoit de soumettre une demande d’IND d’ici la fin du troisième trimestre de cette année ! Ce type de demande signifie qu’ils communiquent avec la FDA et se préparent à un essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains. pour commencer à tester ce médicament chez l’humain.

Rendez-vous demain !

Voilà qui conclut la première journée du symposium biennal Milton Wexler HD 2026. Mais bonne nouvelle ! Il reste encore 2 jours de conférences, alors reste à l’écoute pour plus de mises à jour sur les dernières recherches dans le domaine de la MH.

Résumé des points forts :

• La recherche sur la MH se concentre de plus en plus sur les stades les plus précoces de la maladie. Anne Rosser a souligné les progrès dans la compréhension de la progression de la MH tout au long de la vie, ainsi que le défi que représente la mesure de changements subtils suffisamment précis pour tester des thérapies préventives.
• Le tissu cérébral humain révèle la complexité de la MH. Des études ont lié les schémas de perte de cellules cérébrales à différents symptômes et suggéré que la pathologie TDP-43 pourrait contribuer à la maladie chez certaines personnes, soulignant que la MH ne se produit pas dans un isolement biologique.
• Les scientifiques font le lien entre l’expansion somatique des CAG et des formes potentiellement nocives de huntingtine. Les données préliminaires sur le cerveau humain suggèrent que le transcrit HTT1a pourrait être augmenté dans la MH, ce qui soutient, sans encore les prouver, les conclusions tirées des modèles murins.
• De nouvelles connaissances sur la biologie normale de la huntingtine pourraient influencer les stratégies de traitement. Les présentations ont exploré les effets du gène de la MH sur le développement, les effets possibles des répétitions CAG plus longues au début de la vie, et la relation étroite entre la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et son partenaire HAP40.
• Le pipeline thérapeutiquethérapeutique traitements continue de se diversifier. Les mises à jour allaient de l’AMT-130 et des défis des comparaisons avec des contrôles externes, aux approches ciblant la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée et MSH3, y compris les petites molécules et les thérapies géniques en passe d’être testées cliniquement.