Une carte à travers le temps : suivre la maladie de Huntington depuis la naissance dans le cerveau

Une nouvelle étude sur des modèles murins révèle comment la maladie de Huntington (MH) perturbe le développement cérébral au fil du temps, même bien avant l’apparition des symptômes. En utilisant des outils de séquençage avancés et la transcriptomique spatiale, une technique qui cartographie où les gènes sont activés dans le cerveau, les chercheurs ont découvert des signes précurseurs qui pourraient aider à expliquer pourquoi certaines cellules cérébrales sont plus vulnérables que d’autres dans la MH.

Pourquoi c’est important

Nous savons que la MH est causée par une répétition des lettres génétiques C-A-G dans le gène de la huntingtine. Les personnes qui ne développeront pas la MH ont 35 CAG ou moins, tandis que celles qui développeront la MH en ont 36 ou plus.

Et bien que chaque cellule porte cette erreur d’orthographe génétique, certaines cellules cérébrales sont beaucoup plus durement touchées, ce qui les fait mourir précocement. Ce que nous ne comprenons toujours pas pleinement, c’est pourquoi ces cellules sont plus vulnérables, ou ce qui pourrait se passer silencieusement dans le cerveau longtemps avant l’apparition des symptômes pour les rendre plus vulnérables.

Dans une nouvelle étude, dirigée par le Dr Leslie Thompson et le Dr Mara Burns de l’Université de Californie à Irvine, l’équipe s’est plongée dans ce mystère. Ils ont utilisé une puissante combinaison de techniques appelées « transcriptomique spatiale » et « séquençage unicellulaire ».

La transcriptomique spatiale semble sophistiquée (et elle l’est !), mais son nom nous donne des indices sur ce qu’elle fait. Elle cartographie spatialement les transcrits, ou les courts messages génétiques créés à partir de l’ADN avant qu’ils ne se transforment en protéines, sur un échantillon de cerveau. Elle peut donc être utilisée pour montrer où se trouvent les messages génétiques sur une image du cerveau. Les chercheurs ont utilisé cette technique pour cartographier les changements tout au long de la vie des souris qui modélisent la MH.

Le séquençage unicellulaire examine les messages génétiques au sein d’un échantillon dans chaque cellule individuelle. Ces deux techniques fournissent une multitude de données et aident à créer une carte détaillée de ce qui se passe à l’intérieur du cerveau à cause de la MH.

Fait intéressant, ils ont fait quelques découvertes surprenantes ! Leurs travaux suggèrent que les changements dans l’activité génétique commencent dès la naissance et évoluent de manière spécifique au type cellulaire et à la région, affectant particulièrement le striatum (région centrale du cerveau qui contrôle le mouvement, la motivation et l’émotion) et le cortex (partie extérieure plissée qui contrôle des choses comme la perception, le mouvement et la planification). Ces deux régions cérébrales sont fortement impactées par la MH. En savoir plus sur quand et comment les changements se produisent dans ces régions cérébrales peut nous aider à comprendre le mystère de la vulnérabilité sélective dans la MH.

Les zones vulnérables du cerveau atteint de la MH : le striatum et le cortex

Nous savons que la MH n’affecte pas toutes les cellules cérébrales de la même manière. Certains types de cellules, comme les cellules gliales qui travaillent à soutenir les neurones, ne sont pas vulnérables à la mort de la même manière que les neurones.

Mais même les neurones eux-mêmes sont sélectivement vulnérables. Certains types sont particulièrement vulnérables à la mort, tandis que d’autres restent étonnamment résistants, même à des stades avancés. Parmi les plus touchés se trouvent les neurones épineux moyens (NEM), qui constituent la majeure partie du striatum — une région cérébrale centrale pour la coordination du mouvement, de la motivation et de l’apprentissage.

Les NEM sont des « stations de relais » critiques dans le circuit cérébral, transmettant les signaux de dopamine et affinant le contrôle moteur. Dans la MH, ces neurones sont parmi les premiers à montrer une fonction altérée et finissent par mourir. La nouvelle étude montre que même chez les souris MH nouveau-nées, les NEM commencent à montrer une activation génétique anormale, y compris des niveaux accrus de gènes d’identité comme Drd1 et Tac1, qui déclinent plus tard. Cela suggère que les cellules pourraient « surcompenser » au début avant de s’effondrer.

Pendant ce temps, dans le cortex, une autre région cérébrale qui régit la pensée supérieure et la prise de décision, les chercheurs ont constaté une expression réduite de Tcf4, un centre génétique clé important pour le développement des neurones. Ces changements corticaux commencent tôt et persistent tout au long de la progression de la maladie, suggérant que la MH pourrait également perturber subtilement la maturation du cortex.

Une nouvelle ère de cartographie cérébrale

Jusqu’à récemment, si nous voulions savoir quels gènes étaient activés différemment par la MH, la plupart des études s’appuyaient sur une méthode appelée « séquençage d’ARN en vrac ». Cette technique est puissante, mais elle a un gros inconvénient : pour mesurer quels gènes sont activés, les scientifiques doivent d’abord broyer le tissu cérébral. Cela signifie que les messages génétiques de tous les types cellulaires de l’échantillon — neurones vulnérables et résistants, cellules gliales, et même cellules des vaisseaux sanguins — sont mélangés.

Le séquençage d’ARN en vrac est un peu comme prendre toutes les conversations d’une ville, les enregistrer en même temps et les mélanger en une seule piste audio. Vous entendrez le bruit global, mais vous ne pouvez pas dire s’il provient d’un enseignant dans une salle de classe, d’un musicien de rue ou d’un enfant dans une aire de jeux. Pour contourner cela, les chercheurs de cette étude ont utilisé deux nouvelles approches :

• Transcriptomique spatiale : Cette méthode est un grand pas en avant car elle mesure l’activité génétique tout en gardant les tranches de tissu intactes. C’est comme prendre une photo aérienne du cerveau avec des points colorés montrant quels quartiers sont « bruyants » ou « silencieux » dans leur activité génétique. La résolution ne capture pas les signaux de chaque cellule individuelle, mais peut le faire pour des groupes de dizaines de cellules. Crucialemment, elle préserve l’information « où » que les méthodes en vrac effacent.
• Séquençage d’ARN à noyau unique (aussi appelé snRNA-seq) : Ici, les scientifiques zooment beaucoup plus près. Au lieu de travailler avec des tranches de cerveau entières, ils isolent des cellules individuelles et lisent leur activité génétique une par une. Cela révèle qui parle dans la ville du cerveau — neurones, astrocytes, microglie ou oligodendrocytes — et ce que chaque type de cellule dit. Mais l’inconvénient est que cette méthode perd le contexte spatial : vous savez qui parle, mais pas où ils se trouvent dans la ville.

En combinant ces deux méthodes sur une chronologie de la vie de la souris MH, l’équipe a obtenu le meilleur des deux mondes : le « où » de la transcriptomique spatiale et le « qui » du séquençage unicellulaire. Cela leur a permis de construire une carte spatiale au fil du temps de la façon dont la MH se déroule. Avec elle, ils ont lié les changements génétiques à des types cellulaires spécifiques et à des régions cérébrales à travers trois stades : la naissance, les premiers symptômes et la maladie avancée. Cette approche offre plus de nuances que les techniques précédentes et ouvre de nouvelles possibilités pour comprendre les maladies complexes, comme la MH.

Principales découvertes

• Réorganisation dès le début : Même à la naissance, les souris MH montrent déjà une activité génétique altérée. Dans le striatum, les gènes mitochondriaux (ceux qui contrôlent la production d’énergie) étaient perturbés. Dans le cortex, un gène appelé Tcf4, crucial pour le développement du cerveau, était réduit. Cela peut affecter la façon dont les neurones corticaux s’organisent et se connectent.
• Changements au fil du temps : Les NEM ont montré des augmentations précoces des gènes d’identité qui aident à définir ce type spécifique de neurone. Au fil du temps, cette tendance semble changer, et les niveaux de gènes d’identité diminuent. Les chercheurs ont identifié d’autres changements qui pourraient contribuer à l’altération des NEM, comme des déficits mitochondriaux, semblant provenir du striatum avant l’apparition manifeste des symptômes et se propageant à d’autres régions cérébrales.
• Rupture de communication : En examinant les voies de signalisation cellule-cellule, l’équipe a trouvé des changements dépendants du temps dans la signalisation du neuropeptide Y (NPY), qui pourrait être impliqué dans l’équilibre de l’utilisation de l’énergie et de la santé des neurones.

Perspectives : nouvelles voies pour la compréhension et l’intervention

Cette étude ne fournit pas seulement un instantané du cerveau MH, elle offre une carte chronologique de l’évolution des changements à mesure que la MH progresse. En combinant des données spatiales et unicellulaires, elle montre l’influence précoce de Huntington, commençant peut-être dès la naissance et s’accumulant lentement au fil du temps.

Il est important de noter cependant que même les changements identifiés à la naissance ne signifient pas que le cerveau ne peut pas compenser. Clairement, il le peut ! Les personnes porteuses du gène de la MH vivent généralement des vies entièrement saines pendant des décennies. Ce que cela pourrait signifier, c’est que ces changements précoces et subtils pourraient prédisposer ces cellules à une sensibilité ultérieure qui les rend plus vulnérables à la mort. Ainsi, bien qu’elles puissent repousser les insultes moléculaires pendant ces décennies, au fil du temps, cela devient trop important.

Ces insights offrent plusieurs points à retenir pour la communauté MH :

• Timing thérapeutique : Si les changements génétiques précoces contribuent à la vulnérabilité, les traitements visant à stabiliser le développement cérébral pourraient être précieux, même avant l’apparition des symptômes.
• Stratégies ciblées : Comprendre quelles cellules changent en premier, et comment, pourrait aider à développer des thérapies plus précises. Certains changements peuvent commencer tôt mais sont équilibrés par les propres mécanismes de compensation du cerveau. Étudier ces défenses naturelles pourrait révéler de nouvelles façons de lutter dès le début.
• Développement de biomarqueurs : Des modèles comme le stress mitochondrial ou la diminution de Tcf4 pourraient un jour aider à identifier plus précisément le début de la maladie.

Plus important encore, ce travail souligne l’importance croissante des outils de cartographie cérébrale de données massives, aidant les chercheurs à dépasser les moyennes globales pour vraiment comprendre ce qui se passe dans les cellules individuelles, dans les tissus réels, au fil du temps. Bien que cette étude ait été réalisée sur un modèle murin, elle jette des bases cruciales pour comprendre les premières ondulations moléculaires de la MH dans le cerveau humain, et comment nous pourrions un jour intervenir avant que la carte ne change.

Résumé

• Outils de cartographie avancés : La combinaison de la transcriptomique spatiale et du séquençage unicellulaire révèle où et quelles cellules sont altérées dans la MH.
• Débuts précoces : Les changements d’activité génique commencent dès la naissance chez les souris MH, en particulier dans le striatum et le cortex, les régions du cerveau les plus touchées.
• Évolutions dynamiques au fil du temps : Les neurones des régions vulnérables présentent une suractivation précoce des gènes d’identité qui diminue ensuite à mesure que la maladie progresse.
• Défauts d’énergie et de communication : Les voies de signalisation mitochondriales et des neuropeptides sont perturbées, ce qui affecte la santé des neurones.
• Un modèle pour une intervention précoce : Ces résultats soulignent que des changements subtils et précoces peuvent façonner la vulnérabilité ultérieure, guidant les futures stratégies de prévention et de thérapie.

En savoir plus

Article de recherche original, « Distinct molecular patterns in R6/2 HD mouse brain: Insights from spatiotemporal transcriptomics » (accès libre).