Une petite modification génétique pourrait retarder les symptômes et activer le nettoyage cellulaire dans la maladie de Huntington

Les scientifiques utilisent souvent la génétique, l’étude de l’ADN, pour comprendre les changements cellulaires qui causent les maladies. En comparant l’ADN des gens avec leurs symptômes, ils peuvent identifier des différences génétiques spécifiques, appelées variants, qui influencent la gravité d’une maladie. La maladie de Huntington (MH) se prête bien à l’analyse génétique en raison de ses origines génétiques bien comprises – une mutation d’expansion dans le gène HTT. Dans la MH, les lettres génétiques CAG se répètent trop de fois, et cette répétition conduit à la maladie. Depuis cette découverte, les scientifiques ont cherché dans l’ensemble du patrimoine génétique de dizaines de milliers de personnes des variants qui modifient le moment où la MH commence, appelé l’âge d’apparition. Définir ces variants et tester leur potentiel thérapeutique pourrait conduire au développement de médicaments qui retardent l’apparition des signes et symptômes de la MH.

Modèles génétiques

Contrairement à la plupart des maladies cérébrales, la MH offre une opportunité unique pour l’analyse génétique car un simple test sanguin peut déterminer si quelqu’un développera la maladie, et son apparition est quelque peu prévisible. Par exemple, une personne avec 42 CAG pourrait commencer à montrer des symptômes dans la quarantaine ou la cinquantaine, mais une personne avec plus de 100 CAG est susceptible de montrer des symptômes dès l’enfance. Comme l’apparition des symptômes est corrélée à la longueur de l’expansion CAG d’une personne, les scientifiques peuvent rechercher des variations génétiques supplémentaires qui modifient l’âge d’apparition prévu.

Par exemple, alors qu’une personne peut ou non développer la maladie d’Alzheimer, les personnes porteuses de la mutation MH sont certaines de développer la maladie si elles vivent assez longtemps, et cette prévisibilité signifie que les scientifiques peuvent rechercher des variants qui retardent ou empêchent l’âge d’apparition prévu. Ces prédictions ne sont pas parfaites (généralement à environ 10 ans près), mais lorsqu’elles sont combinées à de grands groupes de personnes, ces techniques peuvent identifier des variations génétiques qui affectent le moment de l’apparition de la maladie. C’est une approche puissante pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles.

Dans une nouvelle étude, des travaux menés par le Dr Katherine Croce du laboratoire du Dr Ai Yamamoto à l’Université Columbia ont profité de la prévisibilité de la MH pour rechercher des personnes dont l’âge d’apparition prévu ne correspondait pas à leur âge d’apparition réel. En comparant l’âge d’apparition d’une personne à son ADN, ils ont trouvé une minuscule variante génétique dans un gène appelé WDFY3 qui semblait retarder l’apparition de la MH de 6 à 23 ans – potentiellement une durée énorme !

Cependant, cet effet n’a été observé que dans une seule famille atteinte de MH. (Bien qu’il s’agisse d’une très grande famille vénézuélienne atteinte de MH.) De plus, cette particularité génétique ne se trouve que chez environ 1% de la population, et la MH est déjà une maladie rare, donc confirmer cet effet dans d’autres familles atteintes de MH pourrait être difficile.

Nettoyage dans le rayon Cerveau

Sans plus de données humaines pour confirmer l’effet protecteur de WDFY3, les chercheurs se sont tournés vers des modèles animaux. En introduisant la même variante WDFY3 dans une souris qui modélise la MH, les chercheurs ont étudié s’ils pouvaient recréer l’effet protecteur. Remarquablement, le changement d’une seule lettre génétique dans le gène WDFY3 a réduit la perte de neurones dans le striatum, la région cérébrale vulnérable dans la MH, et a également diminué divers signaux de stress associés à la maladie, tels que l’accumulation d’amas de protéines toxiques. Ces amas de protéines se forment parce que la protéine HTT étendue ne se replie pas correctement, ce qui l’amène à s’accumuler en grands dépôts de déchets qui favorisent la mort des neurones.

L’équipe s’est ensuite demandé comment ce minuscule changement génétique dans WDFY3 pouvait avoir un impact aussi important. Pour le savoir, ils ont examiné la protéine produite par WDFY3, appelée ALFY, qui exécute la fonction du gène dans la cellule. Les gènes comme WDFY3 sont les plans pour les machines protéiques, comme ALFY, qui effectuent diverses activités dans la cellule.

Étonnamment, la variation génétique dans WDFY3 n’affectait pas l’activité d’ALFY, mais augmentait plutôt la quantité d’ALFY flottant dans la cellule. Lorsque les chercheurs ont artificiellement augmenté la quantité d’ALFY dans les cellules sans la variante protectrice, ils ont quand même observé un effet protecteur similaire. Ces résultats suggèrent que la variante WDFY3 protège les neurones non pas en changeant ce que fait ALFY, mais simplement en augmentant la quantité produite. Alors que fait ALFY, et pourquoi en avoir plus aide-t-il à garder les neurones en bonne santé ?

Renforcer l’équipe de nettoyage du cerveau

Des recherches antérieures ont montré qu’ALFY aide à marquer les vieilles protéines mal repliées pour leur élimination. ALFY est comme un concierge qui colle des autocollants orange vif sur les vieux équipements qui doivent être emportés pour être éliminés. En marquant ces tas de déchets protéiques, l’équipe de nettoyage sait ce qu’il faut emporter.

Sur la base de la fonction connue d’ALFY, les chercheurs ont pensé que des niveaux plus élevés d’ALFY amélioraient simplement l’efficacité des systèmes de nettoyage de la cellule. Si c’était vrai, alors l’augmentation des niveaux d’ALFY devrait protéger contre l’accumulation de protéines toxiques dans d’autres maladies cérébrales, comme la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer. Ces maladies, comme la MH, ont un problème majeur avec l’accumulation de tas de déchets protéiques. Et effectivement, ils ont constaté que des niveaux plus élevés d’ALFY semblaient également protéger les neurones chez les souris qui modélisent ces maladies cérébrales, suggérant qu’une voie commune était à l’œuvre.

Collectivement, ces expériences montrent qu’un minuscule changement génétique dans WDFY3, qui peut retarder l’apparition des symptômes dans la MH, fonctionne probablement en stimulant la production de son produit protéique ALFY. Comme l’embauche de concierges supplémentaires, plus d’ALFY aide à garder les neurones propres en éliminant les protéines toxiques mal repliées qui s’accumulent dans la MH et contribuent aux dommages dans les neurones. Ces résultats sont doublement excitants car d’autres maladies cérébrales comme la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer font face à des problèmes similaires et pourraient également bénéficier d’avoir plus d’ALFY autour.

Des médicaments thérapeutiques visant à stimuler ALFY pourraient imiter la protection observée chez les personnes présentant la variante WDFY3 originale identifiée par les chercheurs. Bien qu’aucun médicament de ce type n’existe actuellement, l’idée d’améliorer l’équipe de nettoyage cellulaire du cerveau pourrait offrir des promesses pour plusieurs maladies cérébrales, pas seulement la MH. Si des traitements pour stimuler ALFY en toute sécurité peuvent être découverts, ils pourraient débloquer un moyen de ralentir ou de prévenir l’accumulation de protéines qui contribue à la dégradation des cellules cérébrales non seulement dans la MH, mais aussi dans d’autres maladies cérébrales.

Résumé

• La maladie de Huntington (MH) est particulièrement adaptée aux études génétiques car la longueur des CAG prédit (approximativement) quand les symptômes commenceront.
• Les chercheurs ont recherché des personnes dont l’âge d’apparition réel ne correspondait pas à leur apparition prédite pour trouver des modificateurs génétiques.
• Une variante rare dans WDFY3 a été trouvée dans une grande famille vénézuélienne atteinte de MH et pourrait retarder l’apparition de 6 à 23 ans.
• La variante augmente les niveaux de la protéine WDFY3 ALFY, qui aide les cellules à éliminer les « déchets » de protéines mal repliées.
• Chez les souris qui modélisent la MH, l’augmentation d’ALFY a réduit la perte de neurones et l’accumulation de protéines toxiques, même sans la variante génétique protectrice.
• L’augmentation d’ALFY a également protégé les neurones dans des modèles de souris de Parkinson et d’Alzheimer, suggérant une voie protectrice partagée.
• Il n’existe pas encore de médicaments stimulant ALFY, mais cibler ce système de nettoyage pourrait devenir une stratégie de traitement prometteuse pour la MH et d’autres maladies cérébrales.

En savoir plus

Article de recherche original, « Une variante génétique rare confère une résistance à la neurodégénérescence dans plusieurs troubles neurologiques en augmentant l’autophagie sélective » (accès libre).