Ce que la « grande avancée en matière de neurodégénérescence » signifie pour la maladie de Huntington

De nombreuses personnes de la communauté de la maladie de Huntington ont remarqué des reportages soulignant une étude récente de l’Université de Leicester, que la BBC a affirmé « pourrait traiter les maladies d’Alzheimer, de Parkinson, de Huntington et d’autres maladies ». L’étude sous-jacente est une recherche bien menée et d’une certaine importance. Cependant, le battage médiatique est hors de proportion avec l’impact de cette recherche. Que montre réellement cette étude et que signifie-t-elle pour la MH ?

Maladie à prions

Lorsque des patients meurent après avoir lutté contre la maladie de Huntington, les médecins ont longtemps observé que leur cerveau est rempli de débris qui ne devraient pas s’y trouver. C’est comme si les cellules du cerveau avaient oublié de sortir les poubelles et les avaient laissées s’accumuler avant de mourir. Les scientifiques appellent ces amas de déchets des agrégats lorsqu’ils sont trouvés dans le cerveau des patients atteints de MH.

Cette pollution du cerveau par différentes protéines est observée dans de nombreuses maladies « neurodégénératives », notamment les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. En raison de cette caractéristique commune, certains scientifiques pensent qu’il pourrait y avoir une cause première commune à toutes ces maladies. D’autres chercheurs notent que, bien que ces piles de déchets soient observées dans de nombreuses affections, elles sont remplies de choses différentes dans chaque cas. Essentiellement, chaque maladie cérébrale est associée à différents types de déchets, il n’est donc pas clair si l’origine de ces problèmes est la même dans chaque cas.

Une autre famille de maladies cérébrales associées à l’accumulation de déchets est celle des « maladies à prions ». Les prions sont des particules infectieuses constituées de protéines – contrairement aux virus ou aux bactéries, ils ne contiennent pas d’ADN ou d’ARN. Autrefois si obscurs que leur existence était vivement débattue par les scientifiques, ils sont aujourd’hui une cause bien connue de maladies cérébrales.

Tout le monde possède une protéine appelée protéine prion (PrP), qui est généralement parfaitement saine. Mais parfois, la PrP se replie de la mauvaise façon, et une fois qu’une molécule de PrP décide de le faire, toutes les autres suivent le mouvement, comme une rangée de dominos qui tombent les uns après les autres.

Contrairement à la MH, qui est toujours causée par une mutation génétique, les maladies à prions peuvent survenir de trois manières différentes : vous pouvez avoir une mutation génétique dans votre gène PrP, vous pouvez être infecté par des prions (le plus célèbre étant celui des animaux atteints de la maladie de la « vache folle ») ou parfois, il semble que cela sorte de nulle part. Une fois que les dominos commencent à tomber, les cellules ont du mal à les nettoyer et à les jeter, et finalement, la cellule se remplit tellement de déchets qu’elle meurt.

Les cellules se réveillent et sortent les poubelles

L’année dernière, un groupe de chercheurs dirigé par le professeur Giovanna Mallucci, de l’Université de Leicester, a décrit un réseau de communication cellulaire qui, selon eux, contribue à la mort des cellules cérébrales dans la maladie à prions.

Mallucci et ses collègues ont montré chez des souris qu’une fois que les cellules sont suffisamment remplies de PrP mal repliée – les dominos tombés – cela déclenche finalement quelque chose appelé la « réponse aux protéines mal repliées ». Il s’agit d’un processus cellulaire normal qui ordonne à la cellule de nettoyer, car les déchets s’accumulent et les choses commencent à sentir mauvais.

Dans le cadre de cette réponse de nettoyage, les cellules activent un signal cellulaire spécifique appelé PERK. L’activation du signal PERK a pour effet de réduire considérablement le taux global de production de nouvelles protéines. Ce mécanisme draconien pourrait avoir évolué comme un moyen de donner à la cellule une pause par rapport à l’accumulation de déchets cellulaires.

Dans le cas de la maladie à prions, cette réponse se retourne contre elle, car les prions ont des moyens détournés d’échapper au signal de « nettoyage ». En fait, en 2012, Mallucci et ses collègues ont montré que la PrP est en fait produite en quantités encore plus importantes que d’habitude lorsque la réponse aux protéines mal repliées est activée.

Dans l’étude de 2012, les auteurs ont cherché des moyens d’interférer avec la maladie à prions en interférant avec la réponse aux protéines mal repliées. L’inhibition de la réponse aux protéines mal repliées par des astuces génétiques a prolongé la survie des souris infectées par des prions de 10 %. Parallèlement, le traitement de souris infectées par des prions avec du salubrinal, un médicament qui favorise la réponse aux protéines mal repliées, a accéléré la maladie, entraînant la mort quelques jours plus tôt.

L’interprétation de ces résultats était que, contrairement aux attentes, la réponse aux protéines mal repliées est mauvaise dans la maladie à prions. Elle accélère la mort des cellules cérébrales en réduisant la production de protéines, tout en ne parvenant pas à arrêter la production de la protéine à l’origine du problème : la PrP. C’est comme si votre maison se remplissait de dominos tombés, alors vous jetiez toute votre nourriture et vos meubles, tout en achetant plus de dominos.

La même année, la société pharmaceutique britannique GlaxoSmithKline a publié sa découverte d’un médicament appelé GSK2606414 qui peut atteindre le cerveau et inhiber spécifiquement PERK. Cela a ouvert la possibilité d’attaquer le même signal cellulaire avec un médicament puissant qui pourrait être administré par voie orale et atteindre toutes les zones du cerveau. Bonne nouvelle, non ?

Les nouvelles découvertes

Dans la nouvelle étude qui a reçu tant d’attention, Mallucci et ses collègues ont utilisé le nouveau médicament pour inhiber la réponse aux protéines mal repliées et retarder les signes cliniques de la maladie chez des souris infectées par des prions. Un peu comme la phase « présymptomatique » de la MH, les maladies à prions ont une longue période d’incubation silencieuse pendant laquelle les prions s’accumulent, mais il n’y a pas de symptômes. Les souris à ce stade agissent normalement et tout semble bien dans leur cerveau.

Le groupe de scientifiques dirigé par Mallucci est un pionnier dans la recherche des signes indicateurs les plus précoces de la maladie à prions chez des souris infectées par des prions. Les premiers signes de la maladie à prions qu’ils ont trouvés se produisent environ 56 jours après que les souris ont été infectées par des prions – les souris finissent par succomber à la maladie après environ 84 jours.

Dans cette nouvelle étude, Mallucci a traité des souris avec le nouveau médicament de GSK pour voir quel effet cela aurait sur la progression de la maladie à prions. Certaines des souris qu’ils ont traitées étaient exemptes de symptômes, tandis que certaines souris présentaient déjà des symptômes précoces de la maladie à prions au début de l’essai.

Alors que toutes les souris non traitées étaient tombées malades au jour 84, aucune des souris traitées avec le médicament ne l’avait fait. Les tests comportementaux et l’examen du cerveau des souris traitées à ce stade ont révélé des signes précoces de la maladie à prions chez certaines souris, mais aucun signe grave chez aucune d’entre elles. Cependant, les souris n’ont pas été surveillées plus longtemps pour voir combien de temps elles survivraient ou combien de temps elles resteraient exemptes de maladie.

Des problèmes en dehors du cerveau

Il est important de noter que ce médicament de GSK n’affecte pas le signal PERK uniquement dans le cerveau, mais agit dans tout le corps. Le traitement médicamenteux semblait affecter particulièrement le pancréas, un organe essentiel au traitement normal du sucre par l’organisme. En fait, il semblait provoquer des changements prédiabétiques chez les souris traitées, qui avaient une glycémie accrue et une perte de poids d’environ 20 %. Selon les règles de bien-être animal de l’institution de Mallucci, la perte de poids signifiait que les souris ne pouvaient plus être étudiées, et elles n’ont donc pas été surveillées davantage pour voir quand la maladie s’installerait.

Par conséquent, il ne nous reste plus qu’à deviner l’efficacité de ce traitement. Puisque toutes les souris non traitées avaient clairement la maladie à prions au jour 84, mais qu’aucune des souris traitées ne l’avait, le traitement a sûrement dû retarder la maladie. Ce retard était probablement d’au moins 10 jours, soit environ 12 %. Bien sûr, il aurait pu être encore plus important, mais nous ne pouvons pas le conclure de cette étude.

En général, il est toujours difficile de dire comment des pourcentages comme ceux-ci se projettent sur l’évolution de la maladie humaine. C’est particulièrement difficile dans ce cas, car l’approche de l’inhibiteur de PERK ne cible pas la cause sous-jacente de la maladie – l’accumulation de prions – mais cherche plutôt à permettre aux neurones de tolérer une plus grande accumulation de prions avant de mourir.

Le diable est dans les détails

Malgré les inconnues, cette étude est passionnante car elle fournit une preuve de principe que le ciblage de la voie PERK peut être thérapeutiquement précieux pour la maladie à prions. Mais il est peu probable que la réponse aux protéines mal repliées soit la seule chose toxique à propos des prions – il existe plusieurs autres types de dysfonctionnement qui peuvent tuer les neurones si la réponse aux protéines mal repliées ne les atteint pas en premier.

Pour cette raison, nous trouvons ces résultats passionnants, mais nous pensons qu’ils ne méritent pas le battage médiatique qu’ils reçoivent. Nous pensons qu’il y a quelques raisons d’avoir une vision plus modérée que celle adoptée par la plupart de la presse. Premièrement : il n’y a aucune preuve que ce composé ait « empêché » la neurodégénérescence. Dans une déclaration à la BBC, le professeur Mallucci est cité comme disant : « Ce qui est vraiment excitant, c’est qu’un composé a complètement empêché la neurodégénérescence et c’est une première ».

Pour mettre les choses en perspective, considérez que le traitement avec plusieurs autres médicaments a donné des retards dans l’apparition d’au moins la même ampleur que cette étude. Dans l’une de ces études antérieures, si les souris avaient été examinées quelques semaines seulement après le moment de l’apparition de la maladie chez les souris témoins, puis n’avaient plus été surveillées, il aurait probablement semblé que ces traitements aussi avaient « complètement empêché » la neurodégénérescence. Cependant, en suivant les souris plus longtemps, ces auteurs ont pu observer que les traitements ne faisaient que retarder la neurodégénérescence.

Deuxièmement : les effets indésirables peuvent être inévitables. Commentant les effets indésirables qui ont conduit à l’arrêt prématuré de l’étude, la BBC écrit : « Les effets secondaires sont un problème. Le composé a également agi sur le pancréas, ce qui signifie que les souris ont développé une forme légère de diabète et ont perdu du poids ».

En fait, ce n’est probablement pas un effet secondaire. C’est plus probablement un effet principal. Dans l’article, les auteurs citent des preuves qui suggèrent que les changements observés dans le pancréas pourraient être dus à l’effet prévu du médicament – l’inhibition de PERK – plutôt qu’à des interactions « hors cible ». Si c’est le cas, alors éviter cet effet indésirable tout en essayant de développer un médicament pour l’usage humain sera en effet difficile.

Abordant cette question, la BBC répond que « tout médicament humain devrait agir uniquement sur le cerveau ». Derek Lowe, un chimiste bien connu spécialisé dans le développement de médicaments qui travaille actuellement chez Vertex Pharmaceuticals, a noté sur son blog que « si vous pouviez simplement empêcher un inhibiteur de pénétrer dans le pancréas, vous pourriez être en affaires. Bonne chance avec ça. Je ne peux pas imaginer comment vous feriez ça. » Nous non plus !

Troisièmement : la pertinence pour les maladies de Huntington et d’Alzheimer reste à démontrer. Des organes de presse réputés tels que Time, CBS, BBC et The Independent ont tous structuré leurs articles principalement autour de la maladie d’Alzheimer. Il ne fait aucun doute qu’il existe des liens entre la maladie à prions et d’autres maladies comme les maladies de Huntington et d’Alzheimer. Mais il n’y a pas beaucoup de preuves pour dire que la voie spécifique ciblée dans cette étude est partagée entre ces maladies. Vous ne traiteriez pas une intoxication alimentaire et la grippe de la même manière, simplement parce qu’elles impliquent toutes les deux des vomissements. Chacune a sa propre cause et a probablement besoin de son propre traitement

À retenir pour les familles MH

Il s’agit d’une étude bien menée et bien conçue, conçue pour étudier les liens entre la maladie à prions et la réponse aux protéines mal repliées dans les cellules. Il est passionnant de constater que si vous comprenez suffisamment la science, vous pouvez trouver des médicaments qui peuvent retarder la mort des cellules cérébrales dans des maladies cérébrales auparavant non traitables.

Mais il reste encore beaucoup de chemin à parcourir avant d’avoir quelque chose de spécifique à dire sur la façon de développer des médicaments pour la maladie de Huntington.

Cette histoire est apparue à l’origine sous forme d’article de blog sur le blog CureFFI à cureffi.org, et a été modifiée conformément au style HDBuzz.

En savoir plus

• Article original de Moreno et ses collègues, publié dans Science Translational Medicine (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• L’auteur, Eric Minikel, est le fondateur de la Prion Alliance et tient un blog sur CureFFI.org
• L’article de blog original et plus détaillé d’Eric, sur lequel cet article de HDBuzz est basé
• Les dix règles d’or de HDBuzz pour lire un article de presse scientifique