La MH pourrait-elle être causée par une carence en acides aminés ?

Toutes les protéines de notre corps sont constituées de minuscules éléments chimiques appelés acides aminés. Internet a récemment bruissé d’un lien nouvellement découvert entre l’un de ces acides aminés, la cystéine, et la maladie de Huntington. Est-il vrai, comme l’ont suggéré certains titres, que « la dégénérescence cérébrale dans la maladie de Huntington est causée par une carence en acides aminés » ?

Acides aminés et protéines

La plupart du travail dans nos cellules est effectué par de minuscules machines appelées protéines. Les protéines sont créées par les cellules en utilisant des instructions trouvées dans les gènes, codées dans notre ADN.

Les protéines sont assemblées dans la cellule par l’ajout séquentiel de minuscules produits chimiques à une chaîne en croissance, un peu comme des perles sur une ficelle. Les minuscules produits chimiques qui composent les protéines sont appelés acides aminés, grâce à leur structure chimique.

Dans les cellules de mammifères, comme les humains, il existe une bibliothèque d’environ 21 acides aminés qui sont utilisés pour fabriquer des protéines. À partir des séquences simples d’acides aminés sont construites toutes les machines complexes dont nos cellules ont besoin pour fonctionner.

Chacun des 20 acides aminés environ nécessaires à notre corps doit être présent en quantités suffisantes, sinon nos cellules ont du mal à fabriquer les protéines dont elles ont besoin. Certains acides aminés sont faciles à synthétiser pour notre corps – ce sont des acides aminés « non essentiels ». D’autres sont plus difficiles à fabriquer, nous avons donc besoin d’une source dans notre alimentation, ce qui en fait des « acides aminés essentiels ».

Le lien avec la MH

Un groupe de scientifiques de l’université Johns Hopkins, dirigé par Solomon Snyder, s’intéresse à la façon dont le corps fabrique et dégrade l’un de ces acides aminés, appelé cystéine. En fait, le groupe de Snyder a un intérêt de longue date pour un sous-produit du métabolisme de la cystéine, un gaz à l’odeur d’œuf pourri, appelé sulfure d’hydrogène.

L’une des façons dont le corps fabrique la cystéine et le sulfure d’hydrogène est par l’activité d’une protéine appelée cystathionine gamma-lyase (CSE). Pour étudier le rôle du sulfure d’hydrogène dans le corps, l’équipe de Snyder a créé une souris qui manquait du gène qui dit aux cellules comment fabriquer la protéine CSE. Cette approche de souris knockout est une façon courante d’étudier la fonction des gènes en laboratoire – il suffit de s’en débarrasser et de voir ce qui arrive aux animaux qui en résultent.

Quand elles étaient suspendues par la queue, les souris qui manquaient du gène CSE faisaient un mouvement de clasping très drôle – ramenant leurs quatre membres vers leur corps. Un certain nombre de souris avec des problèmes cérébraux, y compris certaines souris MH, font ce même étrange mouvement de clasping. Cela a tellement rappelé au groupe de Snyder les souris MH qu’ils ont décidé de voir s’il y avait un lien entre l’activité de CSE et la MH.

Résultats cellulaires

D’abord, le groupe de Snyder a examiné des cerveaux donnés par des personnes atteintes de MH. Ils ont trouvé que les niveaux de CSE étaient diminués dans les cerveaux des patients MH, ce qui pourrait suggérer qu’ils ont moins d’activité CSE. C’est un indice intéressant que quelque chose pourrait se passer, mais tant de choses changent dans les cerveaux des patients MH au moment où ils meurent que nous devons être prudents en interprétant ce type d’information.

Les échantillons humains sont aussi difficiles à utiliser, alors le groupe de Snyder s’est tourné vers les cellules de souris MH. Encore une fois, dans ce système plus propre, ils ont vu des niveaux de CSE réduits. Quand ils ont regardé à quelle vitesse ces cellules fabriquaient la cystéine, l’acide aminé fabriqué par CSE, ce taux était aussi plus bas, concordant avec leur idée qu’une activité plus faible de CSE pourrait être nuisible pour les cellules MH.

Résultats chez la souris

Étant donné la complexité d’une maladie comme la MH, il n’est pas surprenant qu’un grand nombre de choses changent dans les cellules portant un gène MH muté. Lesquels de ces changements comptent vraiment, et lesquels sont une réponse au fait d’être malade ?

Pour résoudre ce problème en laboratoire, nous utilisons souvent des modèles animaux. Avec des souris modèles MH, il est possible d’introduire des médicaments expérimentaux ou des traitements qu’il ne serait pas éthique d’essayer chez des personnes portant des mutations MH.

Donc, dans ce cas, l’équipe de Snyder a décidé de nourrir certaines souris MH avec un régime enrichi en cystéine. Ils ont raisonné que si le travail de CSE est de fabriquer la cystéine, et que les niveaux de CSE sont bas dans la MH, peut-être qu’augmenter les niveaux de cystéine serait utile pour les souris MH.

Les souris MH nourries avec de la cystéine dans leur nourriture et leur eau ont fait un peu mieux sur certaines mesures utilisées en laboratoire pour approximer les symptômes de la MH. Comme les patients MH humains, les souris MH deviennent un peu maladroites en vieillissant. Nous testons cela en laboratoire en les faisant marcher sur une tige qui tourne, comme un bûcheron, jusqu’à ce qu’elles tombent.

Dans le test de Snyder avec la cystéine, les souris normales étaient capables de marcher sur la tige pendant environ 125 secondes. Comme prévu, les souris MH ont fait moins bien, ne restant sur la tige que pendant environ 55 secondes. Ces souris MH qui ont pris de la cystéine supplémentaire ont fait mieux, durant presque 80 secondes.

La version particulière de souris MH utilisée par le laboratoire de Snyder meurt très tôt – vers 12-13 semaines, toutes les souris MH étaient mortes. Étant donné que la durée de vie d’une souris normale peut être d’environ 2 ans, ce sont des souris très malades ! C’est utile, parce que cela permet aux scientifiques de tester rapidement des idées en laboratoire, mais ce n’est pas comme la MH humaine où les gens vivent longtemps avant de tomber malades.

Les souris traitées avec de la cystéine supplémentaire étaient toutes mortes à 15 semaines d’âge. Donc elles ont vécu un peu plus longtemps que les souris non traitées, mais pas aussi longtemps que les souris non-MH.

Dans l’ensemble, donner de la cystéine supplémentaire à un modèle de souris MH à progression rapide a conduit à des améliorations modérées.

Cystéine, cystéamine, quel est le lien ?

Raptor Pharmaceuticals, une petite entreprise de biotechnologie, a récemment annoncé les résultats d’un essai humain avec un composé appelé cystéamine, qui ressemble beaucoup à cystéine. Bien que la cystéine et la cystéamine partagent certaines parties de leurs structures chimiques, ce sont des composés différents. Cependant, il y a des données intéressantes d’une étude antérieure sur souris suggérant que nourrir les souris avec un précurseur de cystéamine conduit à des niveaux accrus de cystéine dans le cerveau. Tu me suis toujours ?

L’idée, jusqu’à présent non testée, est que les effets bénéfiques vus dans l’essai humain de cystéamine sont liés à la capacité de ce composé à augmenter la cystéine dans le cerveau.

Cette idée nécessite beaucoup plus de travail chez les souris avant que nous puissions décider ce qui se passe chez les gens, mais c’est une hypothèse intriguante sur laquelle tu peux parier que les scientifiques vont faire un suivi.

Réponse complexe à une question simple

Il y a toujours plusieurs façons d’aborder des questions spécifiques en science – certaines faciles et d’autres difficiles. L’étude actuelle fait une proposition majeure, qui est que l’action réduite de la protéine CSE conduit à une carence en acide aminé cystéine, qui à son tour cause la mort des cellules cérébrales dans la MH.

Jusqu’à présent, cette idée a été testée de façon « facile » – en donnant aux souris MH de la cystéine supplémentaire et en voyant si elles vont mieux. Les auteurs travaillent actuellement sur la façon « difficile » d’aborder cette question, qui est d’utiliser des astuces génétiques pour livrer des copies supplémentaires du gène CSE aux souris MH.

Étant donné les données suggestives dans l’étude actuelle, nous supposons que cela devrait améliorer les souris. Donc, nous sommes excités d’ajouter un autre composé à la liste des choses qui améliorent un peu les souris MH, mais restons prudents quant à l’interprétation de ces résultats jusqu’à ce que nous ayons plus d’informations de ces études en cours.

Conclusion : les patients MH devraient-ils commencer à prendre de la cystéine comme supplément, basé sur ces résultats ? Nous pensons que les preuves présentées jusqu’à présent ne sont pas suffisantes, et que des essais supplémentaires sur souris et humains sont nécessaires avant que le risque en vaille la peine.

En savoir plus

• Étude originale du groupe Snyder dans la revue Nature (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Communiqué de presse de Johns Hopkins décrivant les découvertes de Snyder
• Plus d’informations sur la cystéine sur Wikipédia, incluant une description du rôle de la protéine CSE – attention, chimie organique à venir !