Mesurer la protéine huntingtine nocive dans le liquide qui baigne le cerveau

Des technologies prometteuses comme le silençage génique sont en cours de développement pour le traitement de la maladie de Huntington. Mis à part l’attente de la progression de la maladie, comment saurons-nous si elles fonctionnent ? Cela a été un obstacle majeur pour les chercheurs sur la MH, mais nous disposons maintenant d’une méthode ultra-sensible pour mesurer l’accumulation de la protéine huntingtine nocive dans le système nerveux des patients atteints de la MH.

Aiguille dans une botte de foin

Les cellules porteuses d’une mutation dans un gène, comme dans la maladie de Huntington, produisent dans la plupart des cas une protéine avec la mutation. L’ADN contient le script de la mutation, mais c’est la protéine anormale qui cause les dommages qui s’ensuivent. Dans la communauté de recherche sur la MH, des efforts sont en cours pour faire taire le gène de la MH dans le but de réduire les niveaux de la protéine dite ‘huntingtine mutante’. Le test décisif du succès de ces approches implique de mesurer à quel point elles peuvent réduire les niveaux de la protéine huntingtine mutante.

Le Dr Andreas Weiss, chercheur sur la MH, maintenant chez Evotec à Hambourg, en Allemagne, a développé plusieurs méthodes très sensibles pour mesurer avec précision les niveaux de la protéine huntingtine. Dans une étude récente publiée dans le Journal of Clinical Investigation, le Dr Edward Wild* de l’UCL Institute of Neurology, le Dr Weiss, et leur équipe de collègues internationaux ont rapporté qu’ils ont affiné une méthode pour détecter des molécules individuelles de la protéine huntingtine – en effet, trouver la proverbiale aiguille dans la botte de foin. Ils ont également déterminé exactement quelle botte de foin il fallait fouiller.

Tester les eaux

La maladie de Huntington est une maladie des cellules cérébrales, donc idéalement on veut mesurer les niveaux de la protéine huntingtine mutante dans le cerveau. C’est plutôt difficile chez les humains vivants, à moins de prélever un morceau du cerveau… ce qui n’est peut-être pas conseillé. Par conséquent, l’équipe de recherche s’est tournée vers le liquide qui baigne le cerveau, appelé liquide céphalo-rachidien ou LCR. Le LCR contient une multitude de protéines provenant des cellules cérébrales, donc l’équipe a utilisé leur nouvelle méthode pour y rechercher la huntingtine mutante.

Comme prévu, chez les témoins sains, ils n’ont détecté aucune huntingtine mutante. Cependant, chez les personnes porteuses de la mutation MH, non seulement ils ont détecté la huntingtine mutante, mais il y avait plus de la protéine nocive chez les patients qui avaient déjà développé des signes de MH que chez ceux qui étaient en bonne santé. En fait, les chercheurs rapportent que les niveaux de huntingtine mutante augmentaient avec la charge de la maladie, et prédisaient réellement la gravité des problèmes moteurs et cognitifs.

Comme une sorte de référence, l’équipe a examiné les niveaux de deux autres protéines qui attestent de l’intégrité des cellules cérébrales, appelées ‘neurofilament’ et ‘tau’. Ces indicateurs de l’intégrité cérébrale se comportaient proportionnellement à la huntingtine mutante, suggérant que le débordement de la huntingtine mutante dans le LCR résulte de dommages croissants aux cellules cérébrales. « Nous pensons que la huntingtine mutante est libérée dans le LCR par les cellules cérébrales mêmes qu’elle est en train de tuer », a déclaré le Dr Wild dans un communiqué de presse de l’UCL. « Cela pourrait être une preuve flagrante qui reflète les dommages que la protéine cause dans le système nerveux humain vivant. »

En avant et vers le haut

Mesurer de manière fiable la huntingtine mutante dans le LCR est un pas important vers ce qui compte vraiment dans la MH : la protéine mutante dans les cellules cérébrales. Non seulement cette technologie sera importante pour tester les médicaments émergents visant à réduire la MH, mais elle pourrait fournir un outil clinique utile pour prédire et surveiller la progression de la MH.

À ce stade, cependant, les résultats de Wild et ses collègues doivent être reproduits sur un plus grand nombre d’échantillons de LCR. Nous avons également besoin d’une meilleure compréhension de ce que les niveaux de huntingtine mutante dans le LCR peuvent nous dire sur ce qui se passe dans les cellules cérébrales de la MH. Ajoutez à cela la question de savoir à quel point ces mesures sont stables chez la même personne au fil du temps, et comment elles changent en réponse à un médicament qui réduit la huntingtine mutante, et les chercheurs comme le Dr Wild et le Dr Weiss ont du pain sur la planche pour un certain temps. Vous pouvez être sûr qu’ils travaillent dur.

En savoir plus

• Quantification de la protéine huntingtine mutante dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la maladie de Huntington (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Communiqué de presse de l’UCL : Un nouveau test mesure la protéine mortelle dans le liquide rachidien des patients atteints de la maladie de Huntington