La maladie de Huntington devient virale alors qu’UniQure prend de l’avance dans la course à la thérapie génique
La FDA accorde le statut de « nouveau médicament expérimental » à l’agent de thérapie génique AMT-130 qui réduit la huntingtine, ouvrant la voie aux essais humains chez les patients atteints de la maladie de Huntington
La société néerlando-américaine uniQure a reçu l’approbation du régulateur américain des médicaments, la FDA, pour commencer le tout premier essai de thérapie génique dans la maladie de Huntington. Leur plan consiste à utiliser un virus, injecté dans le cerveau, pour transformer les cellules en usine qui fabrique une arme pour réduire la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. nocive.
Récapitulatif de la réduction de la huntingtine
Chez HDBuzz, nous sommes particulièrement enthousiastes à propos de la réduction de la huntingtine – un groupe d’approches pour traiter la maladie de Huntington. La réduction de la huntingtine peut être tentée en utilisant de nombreuses technologies différentes pour atteindre un seul objectif : réduire les niveaux de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante dans les cellules.
La MH est causée par une version mutante du gène que nous avons tendance à appeler le gène MH. Le gène est la cause première de la MH, mais le principal fauteur de troubles est la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante dont le gène est la recette.
Nos cellules lisent constamment nos gènes pour fabriquer de nouvelles molécules de protéines. Les protéines sont les petites machines qui permettent aux cellules de rester en bonne santé et d’accomplir leur travail. Mais les cellules n’utilisent pas directement l’ADN comme modèle pour construire de nouvelles protéines – elles copient très soigneusement les instructions de l’ADN dans un langage étroitement apparenté, appelé ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine., pour créer une copie temporaire du gène. La copie d’ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine. est ensuite utilisée pour dire à la machinerie de fabrication des protéines quoi faire.
La réduction de la huntingtine vise à réduire la production du méchant – la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante. Les stratégies les plus importantes impliquent d’éliminer l’intermédiaire – la molécule d’ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine. – qui transporte l’information génétique de l’ADN vers les machines de fabrication des protéines.
Approches existantes et nouvelles d’uniQure
C’est une période de grands progrès, et il y a maintenant plusieurs médicaments réduisant la huntingtine en essais cliniques d’Ionis, Roche et Wave Life Sciences. Ceux-ci reposent sur des oligonucléotides antisens ou ASO – de minuscules morceaux d’ADN synthétique qui peuvent reconnaître des molécules d’ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine. individuelles et les marquer pour destruction.
Fin 2017, nous avons appris que le traitement avec RG6042 avait réduit la huntingtine mutante dans le système nerveux pour la première fois, et juste cette semaine, les premiers patients ont été inscrits dans l’étude pivot de Roche, GENERATION-HD1 – le premier essai « phase 3 » de réduction de la huntingtine qui pourrait mener à l’approbation de leur médicament ASO RG6042 s’il est prouvé qu’il ralentit la progression.
Mais il y a d’autres approches, plutôt différentes, pour la réduction de la huntingtine, et l’une d’entre elles a reçu un grand vote de confiance de la Food and Drug Administration (FDA) américaine la semaine dernière. La bonne nouvelle est venue d’une société appelée uniQure, dont le siège est à Amsterdam et dans le Massachusetts. Ce qui rend leur approche différente, c’est qu’ils essaient de réduire la huntingtine en utilisant la thérapie génique.
Qu’est-ce qui rend la thérapie génique différente ?
Les médicaments ASO comme le RG6042 de Roche peuvent être fabriqués à partir d’ADN, mais cet ADN n’est pas incorporé de façon permanente dans les cellules du patient recevant le traitement. En revanche, les traitements de thérapie génique impliquent de modifier l’ADN humain ou d’insérer de nouvelles instructions génétiques dans les cellules humaines.
C’est une distinction subtile sur le papier, mais qui pourrait faire une énorme différence globalement, car les traitements de thérapie génique pourraient durer des années ou même des décennies, contrairement aux ASO ou aux médicaments conventionnels qui doivent être administrés encore et encore parce qu’ils s’estompent beaucoup plus rapidement.
L’approche de thérapie génique la plus évidente pourrait être d’éditer nos gènes pour supprimer la mutation qui cause la MH. C’est certainement attrayant, mais très difficile à faire en toute sécurité. Au lieu de cela, la plupart des entreprises travaillant sur la thérapie génique de la MH essaient de l’utiliser pour accomplir quelque chose de similaire à ce que nous savons maintenant pouvoir faire avec les médicaments ASO – éliminer le messager ARNARN Substance chimique proche de l'ADN, qui compose le 'message' des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. pour que moins de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante nocive soit fabriquée.
Le problème est que chaque cellule du cerveau a la mutation MH et fabrique la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante chaque jour. L’objectif des approches actuelles de thérapie génique de la MH est de transformer les neurones en petites usines qui fabriquent la solution à leur propre problème. Ils font cela en donnant aux cellules un
Répète-moi ça encore une fois
Ça devient un peu compliqué – alors récapitulons.
Le problème est un gène MH mutant qui produit de l’ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine. de la huntingtine, qui dit aux cellules de fabriquer la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante.
La solution est d’ajouter un nouveau gène qui produit un autre morceau d’ARNARN Substance chimique proche de l'ADN, qui compose le 'message' des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines., l’arme micro ARNARN Substance chimique proche de l'ADN, qui compose le 'message' des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines.. Cela colle à l’ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine. de la huntingtine, causant sa suppression. Moins d’ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine. de huntingtine signifie que moins de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. est fabriquée.
Devenir viral
Les neurones ne sont, en général, pas remplaçables. Généralement, une fois que les cellules du cerveau comme celles-ci sont tuées, elles ne reviennent pas.
Du point de vue du traitement de la MH, c’est définitivement une situation de bonnes nouvelles / mauvaises nouvelles. À ce jour, nous manquons de la technologie pour remplacer les cellules cérébrales mortes dans le cerveau des patients MH. Cependant, l’avantage est que si nous pouvons tromper un neuroneNeurone Des cellules du cerveau qui stockent et transmettent des informations pour qu’il devienne une usine de médicaments pour lui-même, nous n’avons qu’à le faire une fois, puisque j’espère que le neuroneNeurone Des cellules du cerveau qui stockent et transmettent des informations vivra aussi longtemps que la personne qui le porte.
La thérapie génique pour les maladies du cerveau utilise des virus pour faire exactement cela. Les chercheurs ont travaillé pendant des décennies avec un virus minuscule et inoffensif connu sous le nom de virus adéno-associé ou AAVAAV Un virus qui peut être utilisé pour administrer des médicaments de thérapie génique aux cellules. AAV désigne un virus adéno-associé.. Les virus ont littéralement un seul objectif dans la vie – se faufiler dans une cellule et faire que cette cellule réplique l’ADN qui fabrique plus de virus.
Normalement, c’est plutôt mauvais ! Cependant, et si nous retirions l’ADN du virus lui-même, et le remplissions plutôt avec des instructions qui étaient utiles, plutôt que nocives ? En faisant cela, nous pourrions tirer parti de la capacité exceptionnelle des virus à entrer dans une cellule et la reprogrammer avec un nouvel ADN.
Un traitement durable avec une seule dose semble génial, mais sans surprise, il y a quelques inconvénients.
Le premier est que le virus ne peut entrer dans les neurones que par injection directe dans le cerveau. Une opération neurochirurgicale serait nécessaire pour réaliser cette livraison précise de la cargaison virale dans la bonne partie du cerveau. Inutile de dire que la chirurgie du cerveau n’est pas une promenade de santé.
L’autre inconvénient potentiel principal est que tous les effets secondaires, ainsi que les bénéfices, pourraient être durables et peuvent être impossibles à arrêter.
C’est vraiment une approche à haut risque, haute récompense.
AMT-130 et approbation IND
uniQure a jeté son chapeau dans l’arène de la thérapie génique de la maladie de Huntington en créant un virus AAVAAV Un virus qui peut être utilisé pour administrer des médicaments de thérapie génique aux cellules. AAV désigne un virus adéno-associé. qui porte des instructions pour une arme micro ARNARN Substance chimique proche de l'ADN, qui compose le 'message' des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. qui colle à l’ARN messagerARN messager Molécule de message, basée sur l'ADN, utilisée par les cellules comme un ensemble final d'instructions pour fabriquer une protéine. de la huntingtine. L’ensemble du paquet – le virus et ces instructions – constituent ensemble le « médicament » et sont appelés AMT-130.
La grande annonce d’UniQure cette semaine était que la Food and Drug Administration (FDA) américaine, qui réglemente les médicaments et les essais cliniques, avait accordé à AMT-130 le statut officiel de nouveau médicament expérimental ou IND. C’est une étape énorme dans le développement de tout nouveau médicament et un obstacle majeur qui doit être franchi avant qu’il puisse procéder aux essais humains. L’annonce d’UniQure suggère que la FDA a examiné leurs données AMT-130 et les études prévues, et est satisfaite qu’ils procèdent.
Les demandes IND sont confidentielles, donc nous ne savons pas exactement ce que la société a soumis. Mais lors de conférences scientifiques en 2018, uniQure a présenté des données montrant qu’AMT-130 était bon pour faire entrer sa cargaison génétique dans les neurones après injection dans le cerveau d’une souris MH, et que faire cela réduisait la quantité de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. qu’ils produisaient. Les souris traitées ont fait mieux que les animaux non traités sur les tests de fonction motrice, et ont vécu plus longtemps. Dans les cerveaux plus grands des porcs, ils ont aussi démontré que la cargaison virale se répandait de façon encourageante loin, dans plusieurs régions du cerveau considérées comme importantes dans la MH.
En plus des études animales menées par la société, une demande IND présentera beaucoup de données de sécurité, des détails sur la façon dont le traitement sera fabriqué, et une grande quantité d’informations sur les études humaines prévues – y compris l’expertise des chercheurs impliqués et comment les études proposées seront menées.
Et maintenant ?
Avec le statut IND en poche, uniQure va de l’avant avec des plans assez ambitieux.
L’étape suivante après un IND est généralement pour une société pharmaceutique de mener ses premières études humaines. Dans les essais MH, nous avons vu des sociétés combiner des études de sécurité initiales (connues sous le nom de phase 1) avec quelques mesures pour savoir si le traitement atteint sa cible (informations normalement collectées pour la première fois dans les études de phase 2).
En cohérence avec cela, le communiqué de presse d’uniQure dit « L’autorisation IND de la FDA permet à uniQure d’initier son essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains. de phase I/II planifié avec escalade de dose, randomisé et contrôlé pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et l’efficacitéefficacité Une mesure pour savoir si un traitement fonctionne ou pas d’un traitement unique d’AMT-130 chez les patients atteints de la maladie de Huntington. uniQure s’attend à ouvrir plusieurs sites cliniques aux États-Unis et commencer à doser les patients dans la seconde moitié de cette année. »
Bien que les communiqués de presse promettent parfois plus qu’ils ne peuvent tenir, il est encourageant qu’uniQure semble planifier de tester leur médicament dans la seconde moitié de 2019, et a clairement un plan détaillé pour ces études initiales. Nous ne connaissons toujours pas les détails exacts de l’étude proposée (ou les emplacements des sites d’étude), mais nous nous attendons à l’apprendre pendant 2019 alors que les plans se développent.
Où est-ce que cela nous mène ?
Il y a beaucoup à traiter ici, mais globalement c’est un grand pas dans la bonne direction et nous te suggérons d’ajouter cette annonce à la liste des choses pour lesquelles être reconnaissant alors que nous entrons dans 2019. Nous avons commencé l’année avec deux projets exceptionnels de réduction de la huntingtine testant des médicaments ASO chez les patients, et maintenant la première approche de thérapie génique pour la réduction de la huntingtine se déroulera probablement en parallèle. Plusieurs autres sociétés travaillent sur des traitements de thérapie génique, y compris Voyager et Spark Therapeutics – bien qu’aucune n’ait encore le feu vert IND qu’uniQure vient d’obtenir.
Chaque approche vient avec son propre ensemble de risques et bénéfices potentiels. À ce stade, personne ne sait quelle sera la meilleure approche pour la réduction de la huntingtine, c’est pourquoi il est juste de mener toutes ces études humaines simultanément.
Il est vraiment encourageant que toutes ces sociétés, et les agences réglementaires, voient le potentiel dans ces programmes. Nous avons hâte de t’apporter plus de nouvelles passionnantes sur la réduction de la huntingtine alors que 2019 continue.
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