La communauté MH a fait face à des nouvelles plus décevantes cette semaine alors que la société Wave a annoncé qu’elle arrêtait le développement de deux ASOs, testés chez les personnes atteintes de la MH. Conçues pour diminuer la protéine huntingtine nocive, tout en conservant la forme saine intacte, ces thérapies expérimentales n’ont malheureusement pas l’effet de diminution de la huntingtine attendu. La société Wave n’ira pas de l’avant avec ces deux ASOs mais prévoit un essai clinique portant sur un troisième ASO avec une chimie nouvelle et améliorée. Parlons plus en détails de ce que cela signifie, de la suite à donner pour la société Wave et de son lien avec les dernières nouvelles de (Roche) [https://en.hdbuzz.net/300].

Quel était l’objectif des deux essais PRECISION-HD1 et HD2 ?

La société Wave a développé des oligonucléotides antisens (ASOs) appelés WVE-120101 et WVE-120102 qui, espéraient-ils, pourraient diminuer spécifiquement la forme nocive de la huntingtine chez les personnes atteintes de la MH. Les ASOs agissent en interférant avec le message génétique intimant aux cellules de notre corps de produire une protéine spécifique. Les ASOs développés par la société Wave ciblent spécifiquement le message pour la forme nocive de la protéine huntingtine, préservant le message pour la forme saine, de sorte que seuls les taux de la huntingtine nocive doivent être réduits. Cette approche de diminution de la huntingtine diffère de celles utilisées par le groupe Roche et uniQure, lesquelles diminuent à la fois la forme saine de la huntingtine et celle nocive. Les scientifiques de la société Wave pensent que cela est important car la protéine huntingtine saine reste à effectuer son travail correctement, tandis que la forme nocive de la protéine est éliminée afin qu'elle ne puisse pas se mal comporter.

Lors des essais PRECISION-HD1 et PRECISION-HD2, jusqu’à 88 participants par essai ont reçu quatre doses mensuelles d’ASO ou de placebo, administrées par injection dans la colonne vertébrale. Ces essais de phase 1b/2a, relativement courts, testaient l’innocuité et la capacité des médicaments à réduire la huntingtine nocive – ces essais n’ont pas été conçus pour évaluer les effets sur les symptômes MH. A l’issue de l’essai, les participants pourraient décider de continuer à recevoir des doses mensuelles du médicament – c’est ce que l’on appelle une étude d’extension en ouvert. Alors que la période de traitement pour les essais PRECISION-HD1 et PRECISION-HD2 étaient déjà terminés, chaque étude avait une extension en ouvert en cours.

Alors, que s’est-il passé lors de ces essais ?

Le 29 mars, la société Wave a publié un communiqué de presse annonçant les principales conclusions des essais PRECISION-HD. Malheureusement, dans l’essai PRECISION-HD2, il n’y a pas eu de changement significatif des taux de la protéine huntingtine nocive chez les participants traités avec le médicament WVE-120102, en comparaison avec ceux traités par placébo. Dans l’étude d’extension en ouvert, au cours de laquelle les participants ont continué à recevoir des doses mensuelles d’ASO, certains depuis près d’un an, seules de très petites diminution de la protéine huntingtine ont été mesurées.

L’étude PRECISION-HD1 a commencé un peu plus tard que l’étude PRECISION-HD2, et bien que le traitement avec le médicament WVE-120101 était terminé, la compagnie Wave a eu besoin de quelques mois de plus pour inclure le groupe recevant une dose plus élevée dans leurs analyses. Cependant, des résultats de diminution de la huntingtine tout aussi décevants ont été observés dans l'essai PRECISION-HD1 sur la base des données dont ils disposent à partir de doses plus faibles. La compagnie Wave interrompra, pour cette raison, le développement des médicaments WVE-120101 et WVE-120102. Les participants des études d’extension en ouvert auront une dernière consultation mais il n’y aura pas d’autres doses.

S’agissant des effets secondaires chez les groupes « médicament » et « placebo », les deux médicaments étaient sans danger et bien tolérés, avec un petit pourcentage de participants qui ont présenté des effets secondaires sévères. Cependant, aucun des ASOs n’a fait chez l’homme ce pour quoi il avait été conçu, à savoir diminuer les taux de la huntingtine mutante.

Quelle prochaine étape pour la société Wave ?

Une autre nouvelle plus prometteuse annoncée dans le communiqué de presse était que la société Wave prévoit d’aller de l’avant avec un essai portant sur un troisième ASO, appelé WVE-003, pour cibler la huntingtine nocive. Avec des résultats peu encourageants concernant les études PRECISION-HD, pourquoi aller de l'avant avec ce troisième candidat ?

La société Wave a appris de ces essais et pense pouvoir améliorer leurs chances de succès avec le médicament WVE-003. Une différence principale entre WVE-003 et les premiers ASOs, WVE-120101 et WVE-120102, est la chimie améliorée de ce nouvel ASO qui utilise « la chimie de base PN de nouvelle génération » de la compagnie Wave. Essentiellement, cela signifie qu'il y a des changements dans la structure de la molécule ASO qui devraient, espérons-le, améliorer les performances du médicament chez les patients. Le prochain essai sur WVE-003 testera son innocuité et son efficacité à diminuer la huntingtine, comme les essais PRECISION-HD1 et HD2.

La phase 1b/2a de l’essai clinique portant sur le médicament WVE-003 commencera en 2021. Comme pour les autres ASOs de la société Wave, les participants ont besoin d’une signature spécifique dans leur code génétique afin que la thérapie fonctionne, une minuscule différence d’orthographe entre les copies saines et mutantes du gène huntingtine, appelée un SNP. Le SNP nécessaire pour le traitement WVE-003 est présent chez 40% des adultes atteints de la MH, de sorte que tous les participants potentiels devront être testés s’agissant de la présence de SNP avant d’être recrutés dans l’essai. Les personnes qui ont participé aux essais PRECISION-HD1 et HD2 se verront offrir la possibilité de subir un dépistage SNP en vue d'une inscription potentielle dans l'essai WVE-003.

Comment cela est-il lié aux nouvelles du groupe Roche de la semaine dernière ?

Il existe une autre distinction importante entre les deux annonces : les résultats des études de la compagnie WAVE ont montré que les ASOs WVE-120101 and WVE-120102 n’avaient pas diminué la protéine huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien, même aux doses les plus élevées testées. Le médicament du groupe Roche, Tominersen, a diminué les taux de la huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien des patients lors des premiers essais mais le développement a été interrompu sur la base de résultats à mi-chemin d’un essai de phase III plus long et plus large testant son effet sur les symptômes.

L’une des raisons pour lesquelles les essais PRECISION-HD ont eu du mal à réduire la huntingtine est que ces médicaments ASOs utilisaient une structure chimique plus ancienne. Mais la technologie évolue rapidement et s’améliore constamment ; c’est pourquoi on espère que les prochains essais de WVE-003 pourraient avoir de meilleurs résultats.

En avant une fois de plus

Bien que cette période ait été décevante pour la communauté MH, ce n’est en aucun cas la fin de la route pour les thérapies de diminution de la huntingtine. Nous avons encore très peu d’informations quant à la raison exacte de l’interruption de l’essai du groupe Roche mais des détails sont à venir et nous aideront à façonner les futurs essais. Nous apprendrons également des essais PRECISION-HD, car les résultats seront analysés plus en profondeur et partagés lors de prochaines conférences scientifiques et dans de futures publications. Il existe encore des preuves largement répandues que le ciblage du gène MH à sa source est une approche puissante et les chercheurs et les compagnies explorent, selon de nombreuses manières différents, la diminution de la hutingtine : des dizaines de modèles de médicaments distincts et de multiples voies d'administration. Il existe également de nombreuses voies thérapeutiques supplémentaires qui se concentrent sur d’autres aspects de la biologie de la MH ou vise à s’attaquer à un symptôme particulier.

La communauté mondiale MH s'est réunie cette semaine d'une manière extraordinaire pour chercher du soutien, partager des informations et discuter de la manière d'aller de l'avant, émotionnellement et scientifiquement. Nous continuons à célébrer les héros qui ont participé à ces essais et qui sont parmi les pionniers s’agissant de la diminution de la huntingtine chez les humains. Nous avions tous espéré un meilleur résultat pour les essais PRECISION-HD, mais nous avancerons avec une mine de nouvelles connaissances. Le Docteur Sarah Tabrizi de l'University College London écrivait dans ses commentaires aux familles s’agissant des nouvelles de la semaine dernière : “C'est la science, et la science doit lutter pour la vérité.” Nous serons ici pour rapporter ces vérités au fur et à mesure qu’elles se présentent.

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