Résultats décevants des essais PRECISION-HD1 et 2 de Wave

La communauté de la maladie de Huntington a fait face à d’autres nouvelles décevantes cette semaine lorsque Wave Life Sciences a annoncé qu’elle cesserait le développement de deux ASO qu’elle testait chez des personnes atteintes de MH. Conçues pour diminuer la protéine huntingtine nocive tout en préservant la forme saine intacte, ces thérapies expérimentales n’ont malheureusement pas eu l’effet de réduction de la huntingtine attendu. Wave ne poursuivra pas avec ces deux ASO, mais prévoit un essai clinique d’un troisième ASO avec une chimie nouvelle et améliorée. Parlons davantage de ce que cela signifie, de ce qui attend Wave, et de la façon dont cela se rapporte aux récentes nouvelles de (Roche)[https://en.hdbuzz.net/300].

Quel était l’objectif des essais PRECISION-HD1 et 2 ?

Wave a développé des ASO (oligonucléotides antisens) appelés WVE-120101 et WVE-120102 qu’ils espéraient réduire spécifiquement la forme nocive de huntingtine produite chez les personnes atteintes de MH. Les ASO fonctionnent en interférant avec le message génétique qui dit aux cellules de notre corps de fabriquer une molécule de protéine spécifique. Les ASO développés par Wave ciblent spécifiquement le message pour la forme nocive de la protéine huntingtine, préservant le message pour la forme saine, donc seuls les niveaux de huntingtine nocive devraient être réduits. Cela diffère d’autres approches de réduction de la huntingtine, comme celles utilisées par Roche et uniQure, qui réduisent à la fois les formes saines et nocives de la huntingtine. Les scientifiques de Wave pensent que c’est important car la protéine huntingtine saine reste pour faire son travail correctement, tandis que la forme nocive de la protéine est éliminée pour qu’elle ne puisse pas mal se comporter.

Pendant les essais PRECISION-HD1 et PRECISION-HD2, jusqu’à 88 participants par essai ont reçu quatre doses mensuelles d’ASO ou de placebo, administrées par injection dans la colonne vertébrale. Ces essais de Phase 1b/2a relativement courts testaient la sécurité et la capacité des médicaments à réduire la huntingtine nocive – ils n’étaient pas conçus pour mesurer les effets sur les symptômes de la MH. À la fin de l’essai, les participants pouvaient décider de continuer à recevoir des doses mensuelles du médicament – c’est ce qu’on appelle une extension en ouvert. Bien que la période de dosage pour les essais PRECISION-HD1 et PRECISION-HD2 était déjà terminée, chaque étude avait une extension en ouvert en cours.

Alors que s’est-il passé dans ces essais ?

Le 29 mars, Wave a partagé un communiqué de presse partageant les principales conclusions des essais PRECISION-HD. Malheureusement, dans l’essai PRECISION-HD2, il n’y a eu aucun changement significatif dans les niveaux de la protéine huntingtine nocive chez les participants à l’essai traités avec WVE-120102, comparé à ceux traités avec un placebo. Dans l’étude d’extension en ouvert, dans laquelle les participants ont continué à recevoir des doses mensuelles d’ASO, certains pendant près d’un an, seules de très petites réductions de la protéine huntingtine nocive ont été mesurées.

L’étude PRECISION-HD1 a commencé un peu plus tard que l’étude PRECISION-HD2, et bien que le dosage de WVE-120101 était terminé, Wave a besoin de quelques mois de plus pour inclure le groupe de dose la plus élevée dans leur analyse. Cependant, basé sur les données qu’ils ont des doses plus faibles, des résultats de réduction de huntingtine similairement décevants ont été observés pour l’essai PRECISION-HD1. Pour cette raison, Wave cessera le développement de WVE-120101 et WVE-120102. Les participants dans les études d’extension en ouvert auront une visite de suivi finale, mais il n’y aura pas d’autres doses.

Basé sur les effets secondaires dans les groupes médicament et placebo, les deux médicaments étaient sûrs et bien tolérés, avec un petit pourcentage de participants qui ont éprouvé des effets secondaires sévères. Cependant, aucun ASO n’a fait chez les humains ce qu’il était conçu pour faire : réduire les niveaux de huntingtine mutante.

Quelle est la suite pour Wave ?

Une autre nouvelle plus prometteuse partagée dans le communiqué de presse était que Wave prévoit d’aller de l’avant avec un essai d’un troisième ASO pour cibler la huntingtine nocive, appelé WVE-003. Avec des résultats moins qu’encourageants des études PRECISION-HD, pourquoi aller de l’avant avec ce troisième candidat ?

Wave a beaucoup appris de ces essais et ils pensent qu’ils peuvent améliorer leurs chances de succès avec WVE-003. Une différence clé entre WVE-003 et les ASO précédents, WVE-120101 et WVE-120102, est la chimie améliorée de ce nouvel ASO, qui utilise la « chimie de squelette PN de nouvelle génération » de Wave. Essentiellement, cela signifie qu’il y a des changements à la structure de la molécule ASO qui devraient espérons-le faire que le médicament performe mieux chez les patients. L’essai à venir de WVE-003 testera sa sécurité et sa puissance pour la réduction de huntingtine, similaire aux essais PRECISION-HD1 et 2.

L’essai clinique de Phase 1b/2a pour WVE-003 commencera en 2021. Similaire aux autres ASO de Wave, les participants ont besoin d’une signature spécifique dans leur code génétique pour que la thérapie fonctionne, une petite différence d’orthographe entre les copies saines et étendues du gène huntingtine, appelée un SNP. Le SNP nécessaire pour le traitement WVE-003 se trouve chez 40 % des adultes avec la MH, donc tous les participants potentiels devront être testés pour la présence de ce SNP avant qu’ils puissent être inscrits dans l’essai. Les personnes qui ont participé aux essais PRECISON-HD1 et 2 se verront offrir l’opportunité de subir un dépistage SNP pour un inscription potentielle dans l’essai WVE-003.

Comment cela se rapporte-t-il aux nouvelles de Roche la semaine dernière ?

Bien que le timing soit extrêmement malheureux, les annonces de Roche et Wave sont complètement séparées et ne sont pas connectées scientifiquement de quelque façon que ce soit. Les essais PRECISION-HD avaient terminé le dosage, et Wave avait déclaré il y a plusieurs mois que les résultats clés seraient partagés avant la fin du premier trimestre de 2021. Le dosage dans l’essai GENERATION-HD1 de Roche s’est arrêté de façon inattendue, et cette nouvelle n’aurait pas pu affecter le calendrier de Wave.

Il y a une autre distinction importante entre les deux annonces : Les résultats des études Wave ont montré que les ASO WVE-120101 et WVE-120102 n’ont pas réduit la protéine huntingtine dans le liquide spinal, même aux doses les plus élevées testées. Le médicament tominersen de Roche A BIEN réduit les niveaux de huntingtine dans le liquide spinal des patients dans les premiers essais, mais le développement s’est arrêté basé sur des découvertes à mi-parcours d’un essai de Phase 3 plus long et plus large testant son effet sur les symptômes.

Une raison possible pour laquelle les essais PRECISION-HD ont eu du mal à réduire la huntingtine est que ces médicaments ASO utilisaient une structure chimique plus ancienne. Mais la technologie évolue rapidement et s’améliore constamment, c’est pourquoi il y a de l’espoir que les essais à venir de WVE-003 pourraient avoir un meilleur résultat.

En avant une fois de plus

Bien que ce soit une période décevante pour la communauté MH, ce n’est en aucun cas la fin de la route pour les thérapies de réduction de huntingtine. Nous avons encore des informations très limitées sur exactement pourquoi l'(essai Roche)[https://en.hdbuzz.net/300] a été arrêté, mais des détails arrivent et aideront à façonner les futurs essais. Nous apprendrons aussi des essais PRECISION-HD, alors que les résultats sont analysés en plus grande profondeur et partagés lors des prochaines conférences scientifiques et dans de futures publications. Il y a encore des preuves répandues que cibler le gène MH à sa source est une approche puissante, et il y a beaucoup de façons différentes que les chercheurs et les entreprises explorent la réduction de huntingtine : des dizaines de conceptions de médicaments distinctes, et de multiples voies d’administration. Il y a aussi beaucoup d’avenues thérapeutiques additionnelles qui se concentrent sur d’autres aspects de la biologie MH ou visent à s’attaquer à un symptôme particulier.

La communauté MH mondiale s’est rassemblée cette semaine d’une façon extraordinaire pour chercher du soutien, partager des informations, et parler de comment aller de l’avant, émotionnellement et scientifiquement. Nous continuons à célébrer les héros qui ont participé à ces essais et qui sont parmi les pionniers de la réduction de huntingtine chez les personnes. Nous avions tous espéré un meilleur résultat pour les essais PRECISION-HD, mais nous irons de l’avant avec une richesse de nouvelles connaissances. Pour citer Dr. Sarah Tabrizi de University College London dans ses commentaires aux familles sur les nouvelles de la semaine dernière, « C’est de la science, et la science doit s’efforcer pour la vérité. » Nous serons ici pour rapporter ces vérités alors qu’elles surgissent.

En savoir plus

• Communiqué de presse de Wave sur la Phase 1b/2a PRECISION-HD