Braquer les projecteurs sur la huntingtine : un outil pour mesurer la réduction de la huntingtine en temps réel

Un ajout récent à la boîte à outils de recherche sur la maladie de Huntington nous permet de « voir » à quel point les médicaments réduisant la huntingtine fonctionnent dans le cerveau des modèles animaux de la MH. Une collaboration internationale de scientifiques de Belgique, d’Allemagne, des États-Unis et du Royaume-Uni a testé leur outil récemment développé, appelé ligand PET, sur des modèles de souris MH. Lorsque ces souris ont été traitées avec une thérapie réduisant la huntingtine, les chercheurs ont pu suivre l’efficacité du traitement.

Que sont les ligands PET et pourquoi en avons-nous besoin dans la boîte à outils de recherche sur la MH ?

Les ligands PET ou traceurs PET sont des outils chimiques qui permettent aux scientifiques et aux cliniciens de « voir » à l’intérieur de différentes parties de votre corps. Une fois qu’une personne a été traitée avec un ligand PET, généralement en avalant un liquide ou en recevant une injection intraveineuse, des images sont prises dans un scanner PET, et une région ou une caractéristique spécifique du corps s’illuminera. Cette méthode est souvent utilisée dans le cancer, les maladies cardiaques et les troubles cérébraux à intervalles réguliers pour aider les cliniciens à établir leur diagnostic, à suivre la progression de la maladie ou à comprendre l’efficacité d’un traitement.

Les personnes atteintes de la MH ont une forme étendue du gène de la huntingtine qui produit une forme toxique de la protéine huntingtine. Cette forme toxique de la protéine ne peut pas s’assembler correctement et forme des amas qui s’accumulent au fil du temps. De nombreuses entreprises et organisations différentes recherchent des médicaments réduisant la huntingtine, qui visent à réduire les amas ou la quantité de protéine huntingtine toxique produite. Ces médicaments sont à l’étude en laboratoire et en clinique et se présentent sous différentes formes, notamment les oligonucléotides antisens, la thérapie génique et les approches de modulation de l’épissage, que nous avons tous examinés ici. Le ligand PET dans cette récente enquête, dont nous avons également parlé précédemment, se lie aux amas toxiques de huntingtine et peut être utilisé pour les visualiser. Cela pourrait être utile pour suivre l’accumulation de huntingtine dans le cerveau d’une personne au fil du temps, ainsi que la façon dont les niveaux de huntingtine changent en réponse aux médicaments réduisant la huntingtine.

L’idée d’utiliser un ligand PET pour suivre les thérapies de la MH est attrayante pour plusieurs raisons. Premièrement, la procédure est non invasive, elle pourrait donc offrir un moyen moins contraignant de suivre l’évolution des niveaux de huntingtine par rapport aux méthodes actuelles, qui impliquent l’analyse du liquide céphalo-rachidien prélevé par ponction lombaire. Deuxièmement, les ligands PET nous permettraient de voir exactement quelles régions du cerveau ont quel niveau de réduction de la huntingtine, alors que la mesure du liquide céphalo-rachidien n’est qu’un indicateur de ce qui se passe dans le cerveau dans son ensemble. Troisièmement, les ligands PET donneraient une lecture spécifique de la forme mutante de la protéine huntingtine alors que la plupart des méthodes actuelles mesurent les niveaux totaux de huntingtine – formes normales et toxiques de la protéine.

Les ligands PET peuvent nous aider à étudier la progression des symptômes similaires à la MH dans les modèles animaux

Les auteurs de cet article récent ont d’abord évalué à quel point le ligand PET pouvait se lier aux amas de protéines toxiques dans des échantillons de cerveau disséqués provenant de différents modèles de souris MH. Ils ont montré que le ligand PET s’illuminait de plus en plus dans différentes régions du cerveau à mesure que les souris MH vieillissaient, tandis que les cerveaux des souris sans MH restaient sombres. Cela correspondait à l’apparition d’amas de huntingtine qui pouvaient être observés à l’aide d’une astucieuse « coloration » pour les examiner au microscope.

Ils ont ensuite montré que le ligand PET se liait exactement aux mêmes amas dans des échantillons de cerveau de modèles de souris MH et aussi dans un échantillon de cerveau post-mortem d’un patient atteint de MH. C’est une bonne nouvelle ; cela signifie que le ligand PET se lie à la cible attendue – les amas toxiques de huntingtine.

Les chercheurs ont ensuite examiné comment le ligand PET était capable de suivre les signes de MH chez les modèles de souris vivantes au cours de leur durée de vie. Des scans PET ont été effectués à 4 moments différents et chez les souris normales, aucun changement n’a été observé, mais pour les souris modèles MH, leur cerveau s’est illuminé au fil du temps, indiquant l’accumulation des amas toxiques de protéine huntingtine.

Suivre les effets des traitements réduisant la huntingtine dans le cerveau en temps réel

Pour voir si le nouveau ligand PET serait utile pour mesurer l’efficacité des thérapies MH, différents modèles de souris MH ont été traités avec un médicament réduisant la huntingtine. Le médicament utilisé dans cette étude est une thérapie génique à dose unique où un virus est injecté dans le cerveau. HDBuzz a écrit sur ce type de médicament réduisant la huntingtine, appelé ZFP, comme traitement possible pour la MH et bien qu’ils montrent des promesses dans les modèles de laboratoire, ils n’ont pas encore été testés chez les humains dans un essai clinique.

Pour surveiller les effets du ZFP au fil du temps, les souris MH ont reçu le vrai traitement ZFP d’un côté de leur cerveau, et un traitement factice, ou « contrôle », de l’autre. Une série de scans PET au fil du temps a montré qu’autour de la région du cerveau où le vrai ZFP avait été injecté, il y avait moins d’amas de huntingtine toxique accumulés par rapport au côté traité avec le placebo. L’administration du médicament ZFP à un âge plus jeune était plus efficace que son administration plus tard dans la vie. Cette découverte est importante, car elle suggère que les traitements réduisant la huntingtine pourraient fonctionner mieux aux tout premiers stades de la maladie.

En plus d’examiner les amas de huntingtine avec le nouveau ligand PET, l’équipe a également examiné les marqueurs de types spécifiques de cellules cérébrales appelées neurones épineux moyens. Chez les personnes atteintes de MH, ce type de cellule cérébrale est endommagé à mesure que la maladie progresse. Les souris traitées avec le ZFP réduisant la huntingtine présentaient plus de signes de neurones épineux moyens en bonne santé que les souris témoins, ce qui pourrait indiquer que la réduction des niveaux de protéine huntingtine toxique pourrait protéger les cellules nerveuses.

Il est important de noter que les scientifiques ont reproduit leurs résultats dans un autre modèle de souris MH, avec une méthode supplémentaire de réduction de la huntingtine. Ils ont également effectué de nombreuses expériences de contrôle importantes pour prouver que leurs outils expérimentaux – animaux MH, traitements réduisant la huntingtine et ligands PET – fonctionnaient correctement. La conclusion principale de toutes ces expériences est que ce nouveau ligand PET est utile pour mesurer les amas de huntingtine toxique dans plusieurs modèles traités avec différents médicaments au fil du temps. De plus, les ligands PET confirment que les traitements réduisant la huntingtine fonctionnent mieux lorsqu’ils sont administrés tôt dans l’évolution de la maladie.

Quelle est la prochaine étape pour les ligands PET de la huntingtine ?

Bien que ce soit une bonne nouvelle que cet outil puisse être utilisé pour suivre les symptômes et nous permette également de « voir » les effets des traitements réduisant la huntingtine dans les modèles de souris MH, il reste à voir si ces outils sont aussi utiles chez les personnes atteintes de MH. Une étude est déjà en cours pour tester si le ligand PET de la huntingtine est sûr chez l’homme. S’il s’avère sûr, des études ultérieures devront montrer que cet outil peut être utilisé pour suivre la progression des symptômes de la MH chez les personnes. De manière cruciale, les chercheurs sur la MH seront très désireux de savoir si le ligand PET peut être utilisé pour surveiller comment les médicaments réduisant la huntingtine pourraient ralentir ou interrompre l’accumulation des amas toxiques chez l’homme.

Les auteurs de cet article soulignent également un certain nombre d’autres défis liés à l’utilisation de ce ligand PET à l’heure actuelle. Plus important encore, nous ne savons pas encore comment la mesure des niveaux de huntingtine avec le ligand PET se compare à la méthode actuellement utilisée d’analyse du liquide céphalo-rachidien – une analyse comparative de ces deux approches sera essentielle pour que les scientifiques comprennent ce que toutes ces différentes lectures pourraient nous dire.

Nous nous attendons à ce qu’il y ait plus de discussions sur le ligand PET de la huntingtine lors de la prochaine réunion CHDI, alors restez à l’écoute pour plus de mises à jour.

En savoir plus

• Développement d’un ligand pour l’imagerie in vivo de la huntingtine mutante dans la maladie de Huntington (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)