Étude Roche Phase II GENERATION HD2 en cours

Roche a publié une lettre communautaire le mois dernier, détaillant comment leur essai clinique de Phase II visant à étudier le médicament réducteur de huntingtine, tominersen, est maintenant en cours. Apprends-en plus sur ce que cela signifie dans cet article et lors du récent Webinaire de Recherche HDSA, avec des représentants de l’entreprise.

Les hauts et les bas de la réduction de huntingtine

Tominersen est un type de médicament appelé ASO, qui vise à réduire les niveaux de la protéine huntingtine, et est administré par injections spinales. Les personnes atteintes de la maladie de Huntington produisent une forme étendue de la protéine huntingtine, due à une expansion dans leur gène huntingtine. En réduisant la quantité de protéine huntingtine étendue, les scientifiques travaillant sur ces médicaments espèrent qu’ils pourraient ralentir ou arrêter la progression des symptômes de Huntington. De nombreuses entreprises travaillent sur la réduction de huntingtine en utilisant différents types de médicaments, notamment Roche, Wave, uniQure, et PTC therapeutics.

Le parcours de tominersen du laboratoire de recherche à cet essai clinique le plus récent a certainement été mouvementé. Une étude de tominersen qui s’est terminée en 2019 a été la première à montrer qu’il était possible de réduire les niveaux de la protéine huntingtine. Il semblait également être sûr chez les personnes pendant la durée de l’essai de 3 mois. Dans un essai de Phase III ultérieur, appelé GENERATION HD1, plus de 800 participants ont été inscrits pour tester si tominersen pourrait améliorer les signes et symptômes de Huntington. Malheureusement, GENERATION HD1 a été interrompu prématurément en raison de problèmes de sécurité. Nous ne comprenons toujours pas entièrement les raisons de cela, mais les participants qui ont reçu la dose la plus élevée et la plus fréquente du médicament ont fait moins bien selon de nombreuses mesures que les patients qui ont reçu le placebo, exactement le contraire de ce que nous espérions.

Les scientifiques de Roche ont ensuite passé beaucoup de temps à éplucher tous les résultats de GENERATION HD1 et ont découvert certaines tendances suggérant que tominersen pourrait avoir bénéficié à certains participants de l’essai, en particulier ceux qui étaient plus jeunes et ont commencé l’essai avec des symptômes moins prononcés de MH. Ce type d’analyse où les scientifiques repassent en revue des sous-ensembles de données est appelé « post hoc ». L’étude originale GENERATION HD1 n’était pas conçue pour répondre à la question de savoir si le médicament est meilleur pour cette catégorie de patients atteints de Huntington, mais il semble y avoir un modèle potentiellement prometteur. Pour aborder cette question correctement, les scientifiques de Roche doivent mener un autre essai clinique et c’est ainsi que GENERATION HD2 est né.

GENERATION HD2 – une approche nouvelle aux questions sur tominersen

Ce nouvel essai tentera de répondre à quelques questions différentes sur la possibilité d’utiliser tominersen comme traitement pour Huntington, en se concentrant sur la sécurité du médicament et s’il atteint correctement sa cible (huntingtine).

• Premièrement, les scientifiques espèrent répondre si des doses plus faibles de tominersen sont sûres comme traitement à long terme pour ce sous-groupe plus jeune et moins avancé de patients atteints de Huntington. Comme avec les essais précédents, de nombreuses mesures différentes seront prises pour vérifier la sécurité des participants.
• Deuxièmement, ils étudieront si tominersen a des impacts sur les biomarqueurs de Huntington, des choses qui peuvent être mesurées dans le sang ou le liquide spinal pour avoir une image de la santé du cerveau. Cela inclura une protéine appelée NfL, dont les niveaux augmentent chez les personnes souffrant de symptômes de maladies neurodégénératives.
• Troisièmement, ils évalueront à quel point le médicament atteint sa cible dans ce groupe de patients plus ciblé. Cela inclura une mesure de la protéine huntingtine elle-même, que nous nous attendons à voir réduite, comme nous l’avons vu dans les études précédentes de tominersen.
• Enfin, ils examineront également comment tominersen affecte la pensée, les mouvements et le comportement des personnes.

Toutes les personnes recrutées dans cet essai seront assignées au hasard à l’un des trois groupes, où elles recevront soit une faible dose de 60 mg de tominersen, une dose plus élevée de 100 mg de tominersen, ou une dose placebo. Les deux doses sont inférieures aux 120 mg testés dans GENERATION HD1. Comme pour les essais précédents de tominersen, le médicament sera administré par ponction lombaire, mais dans cet essai, tout le monde recevra sa dose tous les 4 mois pendant un total de 16 mois de traitement et de surveillance. Les données collectées seront évaluées environ tous les 4 mois par un comité indépendant de surveillance des données (iDMC) qui surveillera la sécurité de l’essai et examinera les données cliniques et de biomarqueurs pour voir comment les choses progressent. Ceci est confidentiel, sauf s’il y a des problèmes graves, et complètement indépendant de l’analyse propre de Roche des données qui aura lieu quand l’essai se terminera.

Qui sera inscrit dans ce nouvel essai ?

Ce nouvel essai durera 16 mois, et environ 360 participants seront inscrits. Pour faire suite à leur analyse post hoc de GENERATION HD1, cette étude inscrira des participants âgés de 25 à 50 ans qui n’ont que les tout premiers signes de Huntington. Tu as peut-être lu les termes « prodromal » ou « manifestation précoce », qui est la façon scientifique dont les médecins et chercheurs se réfèrent aux personnes atteintes de Huntington juste au moment où les symptômes de mouvement apparaissent.

L’étude aura lieu sur 4 continents avec des sites dans 15 pays répartis en Amérique du Nord, Europe, Amérique du Sud et Océanie. Les informations précises sur les sites deviendront disponibles une fois qu’ils seront chacun approuvés et seront publiées sur les répertoires d’essais cliniques tels que www.clinicaltrials.gov (mondial) et www.hdtrialfinder.org (Amérique du Nord), mais des sites sont attendus en Argentine, Autriche, Australie, Canada, Danemark, France, Allemagne, Italie, Nouvelle-Zélande, Pologne, Portugal, Espagne, Suisse, Royaume-Uni et États-Unis. Chaque site peut avoir des règles légèrement différentes concernant le recrutement des participants, c’est-à-dire à quelle distance du site tu dois vivre pour être considéré pour l’inscription, et tous les sites des essais précédents de tominersen ne participeront pas à l’essai GENERATION HD2. Garde à l’esprit que la plupart des essais cliniques recrutent grâce à des relations solides entre médecins et patients.

Les personnes qui étaient précédemment dans un essai testant tominersen ne seraient éligibles pour l’inscription dans GENERATION HD2 que si elles avaient reçu la dose placebo. Roche a déclaré que leur décision d’exclure les personnes qui avaient précédemment reçu tominersen n’a pas été prise à la légère, et a été prise « suite à une consultation approfondie avec des experts de la MH et des leaders communautaires ». Cette nouvelle, et la tranche d’âge plus étroite pour l’éligibilité, peut être très décevante pour certains. Mais Roche s’engage à répondre à d’importantes questions de sécurité concernant tominersen, basées sur les données précédentes. Bien que cet essai se concentre sur les personnes plus jeunes avec des symptômes de MH moins avancés, Roche a souligné qu’ils n’ont pas oublié la gamme complète de patients qui composent la communauté MH, ni l’engagement des participants précédents, et il pourrait y avoir d’autres opportunités pour ces personnes à l’avenir.

Comment puis-je en apprendre plus sur GENERATION HD2 ?

Roche a participé à un Webinaire de Recherche HDSA la semaine dernière où plus de détails spécifiques de l’essai ont été discutés, notamment les critères précis pour l’inscription des participants et les membres de la communauté Huntington ont posé leurs propres questions directement aux scientifiques de Roche. Tu peux revoir ce webinaire ici jusqu’au début avril 2023. Reste à l’écoute sur HDBuzz pour plus de nouvelles au fur et à mesure que les choses progressent.

En savoir plus

• Lettre Communautaire Roche