Comprendre les expansions au niveau cellulaire

Dans deux études récentes, les chercheurs ont examiné comment différentes parties du cerveau sont affectées par les expansions CAG dans la maladie de Huntington (MH) au niveau des cellules cérébrales individuelles. Les scientifiques ont étudié des cerveaux post-mortem de personnes avec et sans MH pour suivre les changements moléculaires dans différentes régions cérébrales appelées cortex et striatum. Ces études ont fourni de nouvelles perspectives sur ce qui contribue à la MH. Entrons dans le vif du sujet !

Des zones cérébrales spécifiques sont sujettes aux dommages dans la MH

Depuis longtemps maintenant, nous savons que certaines zones du cerveau sont plus affectées que d’autres chez les personnes atteintes de MH. Des types spécifiques de cellules cérébrales dans ces parties vulnérables du cerveau ont tendance à mourir plus rapidement que d’autres, dans un processus connu sous le nom de dégénérescence.

Cependant, les raisons sous-jacentes pour lesquelles certaines cellules sont plus affectées que d’autres ne sont pas très claires. Beaucoup de chercheurs du monde entier ont essayé de comprendre cela, car cela pourrait éclairer exactement comment la MH progresse et nous donner des indices sur la façon dont nous pourrions la traiter.

Dans deux articles récents provenant du même laboratoire de l’Université Rockefeller à New York, les scientifiques ont examiné de très près les changements moléculaires qui se produisent dans différents types de cellules cérébrales dans la MH. En utilisant des échantillons de cerveau post-mortem généreusement donnés par des personnes avec ou sans MH, l’équipe a soigneusement séparé le tissu cérébral en cellules individuelles.

Les deux études se sont concentrées sur différentes parties du cerveau ; la première se concentrant sur une région appelée le cortex, et la seconde examinant les cellules qui composent le striatum et le cervelet. Chaque région cérébrale est composée de nombreux types différents de cellules, alors ils ont utilisé des marqueurs spéciaux pour trier toutes les cellules et déterminer quelles cellules étaient de quel type. Ils ont ensuite pu mesurer toutes sortes de changements moléculaires des différents types de cellules en utilisant des technologies génétiques de pointe.

Lier l’expansion somatique au moment où les symptômes commencent

L’un des changements que les scientifiques ont examinés dans chaque cellule était le nombre de CAG dans le gène de la huntingtine. La MH est définie au niveau génétique comme les personnes qui ont plus de 36 lettres d’ADN C-A-G répétitives dans leur gène de la huntingtine, la plupart des personnes atteintes de MH ayant 40-50 CAG comparé aux personnes sans MH qui en ont environ 18.

Depuis quelque temps maintenant, nous savons que dans certains types de cellules, ce nombre de CAG n’est pas stable et changera au cours de la vie de quelqu’un, devenant souvent beaucoup plus long. Ce processus d’augmentation des CAG dans certaines cellules est connu sous le nom d’expansion somatique. Il est important de noter que les cellules sanguines sont justement un type de cellule avec des nombres de répétitions CAG stables comparé à d’autres types de cellules. Donc si tu as reçu un test génétique quand tu avais 18 ans, ce nombre sera presque sûrement le même si tu devais être testé à nouveau à 50 ans.

L’expansion somatique est devenue un sujet brûlant dans la recherche sur la MH quand les études de modificateurs génétiques, des traits qui changent l’âge d’apparition des symptômes, ont pointé vers les gènes exacts que nous pensons contrôler l’expansion somatique. Ensemble, cela suggère qu’il y a un lien entre la taille que peut atteindre un nombre de CAG pendant la vie de quelqu’un avec la MH et la précocité avec laquelle il ressentira les symptômes de la maladie.

Grâce aux formidables avancées de la technologie de séquençage de l’ADN, nous pouvons maintenant examiner la longueur du nombre de CAG dans chaque cellule individuelle. En fait, c’est exactement ce que l’équipe de Rockefeller a fait. Alors qu’ont-ils trouvé ?

Conclusions intéressantes du cortex

Dans la première étude publiée au début de cette année, les scientifiques ont zoomé sur une partie du cerveau appelée le cortex – la partie externe du cerveau avec tous les plis. Les études qui ont fait des scanners cérébraux détaillés de personnes avec la MH ont montré un amincissement de cette partie du cerveau. Ils ont aussi trouvé que les connexions entre les cellules cérébrales sont perdues dans cette partie du cerveau au cours de la maladie et que les cellules ont tendance à mourir tôt. Les changements dans le cortex causent le déclin cognitif et les symptômes psychiatriques que beaucoup de personnes avec la MH ressentent.

Les scientifiques ont trouvé qu’un type spécifique de cellule cérébrale, appelé neurones de projection corticostriataux de la couche 5a (ouf, quel nom à rallonge !), est perdu chez les personnes avec la MH. Ces cellules meurent tôt pendant la maladie, chez les humains et les singes. Bien que ces cellules se trouvent dans le cortex plissé, elles se connectent jusqu’au centre du cerveau, au striatum, la région la plus vulnérable dans la MH.

De façon intéressante, l’équipe a trouvé que les augmentations du nombre de CAG se produisent dans de nombreux types différents de cellules nerveuses dans le cortex, y compris celles qui restent relativement saines. Les augmentations de CAG ont été vues dans les cellules cérébrales vulnérables de la couche 5a mais aussi dans d’autres cellules appelées cellules de Betz, qui ne sont pas si gravement affectées par la MH. Cela a amené les chercheurs à la conclusion qu’avoir une augmentation du nombre de CAG n’est pas suffisant en soi pour faire tomber les cellules malades.

Surprises de l’étude du striatum

Dans la seconde étude, les chercheurs se sont concentrés sur le striatum, une région cérébrale au centre même de nos têtes et la partie du cerveau la plus affectée par la MH. Un type de cellule cérébrale, appelé neurones épineux moyens ou MSN, se trouve dans cette partie du cerveau et est connu des chercheurs comme étant le plus vulnérable à la mort chez les personnes avec la MH.

Quand l’équipe a examiné le nombre de CAG dans les types de cellules individuelles de cette partie du cerveau, ils ont trouvé que les MSN avaient la plus grande augmentation de leur nombre de CAG. Cependant, d’autres cellules dans le striatum qui ne sont pas si affectées dans la MH, comme un type de cellule nerveuse appelée ChAT+, avaient aussi de gros changements dans leur nombre de CAG.

Les chercheurs ont examiné des cellules du cerveau de quelqu’un avec une maladie cérébrale similaire à la MH appelée SCA3 (ataxie spinocérébelleuse de type 3), qui est causée par une augmentation des CAG dans un gène appelé Ataxin3. Les personnes avec SCA3 souffrent de perte de cellules cérébrales mais ce n’est pas spécifique au type de cellule MSN comme c’est le cas dans la MH.

Dans cette maladie, ils ont aussi trouvé que le nombre de CAG augmentait dans les cellules MSN, mais pas dans d’autres types de cellules cérébrales, même si les cellules MSN dans les cerveaux de ces personnes n’étaient pas si affectées. Cela signifie que les MSN peuvent juste être particulièrement sujettes à l’expansion des répétitions CAG, peu importe quel gène a les longues répétitions CAG. Cependant, la répétition CAG en expansion constante pourrait ne pas être la raison directe pour laquelle ces cellules meurent.

Alors qu’est-ce que tout cela signifie ?

Ce que ces deux études indiquent, c’est l’idée que l’augmentation du nombre de CAG dans la MH pourrait être juste une des étapes nécessaires vers la maladie des cellules. En soi, l’expansion somatique pourrait être insuffisante pour causer la mort de cette cellule, car les chercheurs rapportent des expansions CAG dans des cellules non vulnérables à la mort dans la MH, comme les cellules de Betz.

Les deux études ont aussi examiné d’autres caractéristiques de ces cellules. Ils ont fait une plongée profonde dans les gènes qui sont activés ou désactivés dans chaque cellule dans les cerveaux de personnes avec et sans MH. Ce qu’ils ont trouvé, c’est que la MH cause des changements globaux dans les types de gènes qui sont activés ou désactivés. Cela a aussi été montré par de nombreux autres groupes de chercheurs auparavant. Les chercheurs pensent que ces changements peuvent causer de la toxicité, affectant la santé des cellules, contribuant finalement à leur mort.

Les chercheurs pensent que les problèmes de connexion pourraient aussi contribuer à la mort cellulaire. Dans le cortex, ils ont trouvé des altérations dans les cellules vulnérables qui changent la façon dont elles peuvent se connecter et communiquer avec les cellules dans d’autres zones du cerveau. Cette déconnexion non seulement réduit la capacité d’une zone cérébrale à communiquer avec une autre, mais elle affaiblit aussi les cellules elles-mêmes au fil du temps.

D’autres groupes de recherche testent encore l’hypothèse que l’expansion somatique est le moteur principal de la MH. Différents scientifiques utilisent différentes technologies pour mesurer les nombres de CAG et les aperçus préliminaires de ces jeux de données lors de la récente réunion thérapeutique suggèrent que cela peut mener à des résultats différents. Nous nous attendons à voir beaucoup plus de travail dans ce domaine à l’avenir.

Science rendue possible seulement par les familles de patients

Il est vraiment important de noter que presque toutes les découvertes de ces deux études très importantes ont été rendues possibles par l’accès des chercheurs à des échantillons de cerveau post-mortem extrêmement précieux. Dans les deux études, les scientifiques ont comparé du matériel cérébral de personnes avec ou sans MH, qui étaient décédées, qui ont généreusement donné leurs cerveaux à la science pour faire avancer la recherche. C’est un acte désintéressé incroyable qui a des impacts formidables pour la recherche pour mieux comprendre la MH, avec l’objectif ultime de trouver un jour un médicament pour ralentir, arrêter ou inverser la maladie.

Bien que le don de cerveau ne soit pas quelque chose avec quoi tout le monde pourrait être à l’aise ou capable de faire, si c’est quelque chose qui t’intéresse, la HDSA, HSC, le Brain Donor Project, et d’autres organisations de patients, ont des informations et des ressources sur ce que cette décision implique et les prochaines étapes.

En savoir plus

• Vulnérabilité sélective des neurones corticostriataux de la couche 5a dans la maladie de Huntington (accès libre)
• Expansions de répétitions CAG spécifiques au type cellulaire et toxicité de la huntingtine mutante dans le striatum et le cervelet humains (accès libre)