Combien c’est trop ? Explorer le seuil toxique des CAG dans le cerveau de la maladie de Huntington
De nouveaux travaux de chercheurs de Londres utilisent des souris pour cerner le nombre de répétitions CAG nécessaires pour causer les symptômes de la maladie de Huntington. Leurs travaux pointent vers moins de 185 CAG comme seuil.
Les chasseurs de médicaments se sont particulièrement intéressés aux lettres répétitives C-A-G du code génétique qui mènent à la maladie de Huntington (MH). Le nombre de répétitions CAG augmente dans les cellules cérébrales vulnérables au fil du temps et pourrait détenir la clé pour ralentir ou arrêter la MH. Beaucoup de scientifiques se demandent ce qui arrive aux symptômes de la MH si nous arrêtons cette expansion. Des travaux récents d’un groupe de Londres dirigé par le Dr Gill Bates ont examiné exactement cela, cherchant à définir le seuil de répétitions CAG nécessaires pour causer la maladie. Discutons de ce que son équipe a trouvé !
Nous ne sommes tous qu’une soupe d’alphabet
Le code génétique de chaque organisme vivant est composé de seulement 4 lettres – C, A, G et T. Elles sont combinées de différentes façons pour former chaque gène de notre corps. C’est beaucoup de diversité pour seulement 4 lettres !
Dans le gène huntingtine qui mène à la MH se trouve une séquence de lettres C-A-G répétitives. Les personnes atteintes de MH naissent avec 36 répétitions CAG ou plus dans le gène huntingtine. En vieillissant, nous savons que le nombre de répétitions CAG peut changer et fluctuer dans certaines cellules, devenant plus grand au fil du temps.
Cette expansion CAG continue est appelée « instabilité somatique ». Cela se produit spécifiquement dans les cellules cérébrales endommagées par la MH. Il est important de noter que la taille de la répétition CAG est relativement stable dans le sang. Donc un test sanguin montrant 42 CAG à l’âge de 18 ans montrera très probablement encore 42 CAG à 50 ans. Mais les cellules cérébrales de cette personne pourraient avoir plus de 100 répétitions CAG, et quelques-unes pourraient même avoir 200 répétitions ou plus.
Les expansions pourraient être la clé
Certains scientifiques pensent qu’empêcher les répétitions CAG d’augmenter dans le cerveau pourrait être la clé pour arrêter complètement la MH. Mais personne ne sait combien de CAG c’est trop dans le cerveau, ou à quel âge les augmentations de CAG commencent à se produire.
Plusieurs études génétiques importantes des dernières années ont suggéré que des répétitions CAG plus longues pourraient aider à expliquer pourquoi les cellules cérébrales meurent dans la MH. Par exemple, les personnes qui développent la MH plus tôt ou plus tard que prévu ont des changements dans les gènes qui impactent l’instabilité somatique de la répétition CAG dans huntingtine. Ces gènes sont appelés « modificateurs » – ils modifient l’âge auquel quelqu’un commence à montrer des symptômes de MH.
« Certains scientifiques pensent qu’empêcher les répétitions CAG d’augmenter dans le cerveau pourrait être la clé pour arrêter complètement la MH. »
Ce qui est intéressant, c’est que les gènes modificateurs participent principalement au même processus dans le corps, appelé réparation des mésappariements, qui est connu pour affecter l’instabilité somatique de la répétition CAG. Très suspect ! Cela suggère que l’instabilité somatique de la répétition CAG est assez importante dans la MH.
Puisque l’instabilité somatique dans les cellules cérébrales peut contribuer à la façon dont ces cellules meurent, et puisque les gènes de réparation des mésappariements impactent l’instabilité somatique, les chercheurs en MH s’intéressent maintenant beaucoup aux médicaments qui ciblent les gènes de réparation des mésappariements. Peut-être qu’en ciblant le bon gène de réparation des mésappariements, nous pouvons arrêter l’instabilité somatique de la répétition CAG dans les cellules cérébrales vulnérables. L’espoir est qu’un médicament qui fait cela pourrait ralentir ou arrêter la MH.
Un jeu de nombres
Il s’avère que nous pouvons arrêter l’instabilité somatique dans le cerveau ! Au moins nous le pouvons chez les souris, pour l’instant. Plusieurs compagnies pharmaceutiques développent des médicaments contre la MH ciblant les gènes de réparation des mésappariements et l’instabilité somatique dans la MH (par exemple, LoQus23, Rgenta et Voyager Pharmaceuticals).
Mais personne ne sait vraiment quelle longueur doit avoir une répétition CAG pour endommager les cellules cérébrales, ou à quel point tôt tu pourrais avoir besoin d’arrêter l’instabilité somatique chez les gens comme traitement pour la MH. Des études récentes chez des souris MH ont essayé d’aider à répondre à ces questions en regardant l’impact d’arrêter l’instabilité somatique chez des souris MH avec différentes longueurs de répétitions CAG.
Ce qui est utile avec les souris MH, c’est qu’elles naissent avec beaucoup plus de répétitions CAG que les personnes atteintes de MH – parce que les chercheurs en MH veulent que les souris développent des symptômes de MH beaucoup plus rapidement que les gens. Par exemple, un type de souris qui modélise la MH appelé « Q111 » a plus de 100 répétitions CAG. Un autre modèle de souris MH appelé « Q175 » a environ 185 répétitions CAG. Les souris MH Q111 et Q175 montrent toutes deux des symptômes de MH en moins d’un an.
Définir le seuil
Les chercheurs pensent que ce seuil d’environ 100 CAG pourrait être le nombre de répétitions nécessaires pour tuer les cellules cérébrales chez les personnes atteintes de MH. Alors que se passe-t-il si tu arrêtes l’instabilité somatique chez ces souris MH ? Est-ce que les souris vont mieux ? La réponse pour les souris nées avec 185 répétitions CAG, étonnamment, est non. Elles développent encore la MH, même quand l’instabilité somatique est arrêtée.
Dans une étude nouvellement publiée du laboratoire du Dr Gill Bates à University College London, des souris Q175 ayant environ 185 répétitions CAG ont été modifiées pour qu’elles n’aient pas le gène de réparation des mésappariements MSH3. MSH3 est une cible de haute priorité pour les chasseurs de médicaments contre la MH puisque l’instabilité somatique s’arrête complètement quand MSH3 disparaît.
Comme prévu, l’instabilité somatique s’est arrêtée presque complètement dans les cerveaux des souris Q175 quand MSH3 a été éliminé. Mais ces souris ont quand même développé des caractéristiques de la MH, même si MSH3 était éliminé et l’instabilité somatique de la répétition CAG était arrêtée.
Qu’est-ce que cela pourrait signifier ? Ne devrait-on pas arrêter l’instabilité somatique pour empêcher les souris de développer la MH ? Le groupe de Gill raisonne que les souris nées avec 185 répétitions CAG ont déjà trop de répétitions dans le cerveau, donc arrêter les expansions en dessous de 185 CAG sera probablement nécessaire pour traiter la MH chez les gens.
« Donc arrêter l’instabilité somatique dans les cellules cérébrales avant qu’elles atteignent 100 répétitions CAG pourrait être nécessaire pour que cette stratégie fonctionne chez les gens. »
Cela fait écho aux conclusions d’une étude précédente qui a éliminé MSH3 chez des souris Q111 qui ont 100 répétitions CAG, moins que les 185 répétitions CAG étudiées par Gill. Dans cette autre étude, le Dr Vanessa Wheeler a montré que les souris Q111 sans MSH3 n’ont pas d’instabilité somatique et ont des marqueurs cellulaires améliorés de la MH. Donc arrêter l’instabilité somatique dans les cellules cérébrales avant qu’elles atteignent 100 répétitions CAG pourrait être nécessaire pour que cette stratégie fonctionne chez les gens.
Quand devrions-nous traiter la MH ?
Cela soulève la question que beaucoup de gens se posent dernièrement : quand devrions-nous traiter la MH ? À quel point tôt une personne atteinte de MH devrait-elle être traitée pour empêcher ses cellules cérébrales de s’étendre au-delà du seuil de 100 répétitions CAG ? Certaines cellules cérébrales semblent avoir 100 répétitions CAG avant que les gens commencent à montrer des symptômes mesurables de MH. Donc il pourrait être nécessaire de traiter les gens même avant qu’ils commencent à développer des symptômes.
Traiter les gens avant qu’ils développent des symptômes de MH pose beaucoup de questions difficiles auxquelles personne n’a encore tout à fait les réponses. Cependant, beaucoup de scientifiques brillants regardent maintenant les répétitions CAG directement dans les cerveaux de personnes atteintes de MH pour trouver des réponses. Ces insights détaillant le seuil de toxicité des CAG aideront les scientifiques à concevoir de meilleurs médicaments et des essais cliniques à venir pour cibler l’instabilité somatique comme thérapie potentielle de la MH.
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