Attachez vos ceintures : La thérapie génique AMT-130 semble ralentir les signes de la maladie de Huntington dans l’essai clinique de phase I/II
Plus de bonnes nouvelles pour la communauté MH de la part d’uniQure, dont la thérapie génique à dose unique semble sûre et montre des signes de ralentissement des symptômes de la maladie
De nouvelles données d’uniQure, qui a développé une thérapie génique à dose unique pour la maladie de Huntington (MH) appelée AMT-130, indiquent que le médicament est relativement sûr et pourrait ralentir les signes et symptômes de la MH. AMT-130 fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase I/II en Europe et aux États-Unis, principalement axés sur la sécurité du médicament. Ces nouvelles données sont très encourageantes, alors examinons ce que tout cela signifie !
Qu’est-ce que l’AMT-130 ?
Développé par uniQure, AMT-130 est la première thérapie génique pour la MH. Comme beaucoup d’autres thérapies actuellement testées en clinique, elle vise à réduire les niveaux de la protéine MH, la huntingtine, dans le cerveau. Ce qui la rend un peu différente, cependant, c’est qu’AMT-130 est une thérapie génique à dose unique ; vous ne recevez qu’une seule dose du médicament au cours de votre vie.
AMT-130 est composé d’un virus inoffensif contenant du matériel génétique qui contient les instructions pour réduire la quantité de huntingtine dans chaque cellule que le virus infecte dans le cerveau. Le médicament est administré aux personnes atteintes de MH par un type très spécialisé de chirurgie cérébrale.
Tout cela était évidemment assez intimidant lorsqu’AMT-130 a été développé pour la première fois et que nous ne savions pas à quel point le médicament pouvait être sûr. La nature unique de la dose signifie que les effets du médicament, bons ou mauvais, ne peuvent pas être annulés.
uniQure a réalisé un grand nombre d’études avant de tester AMT-130 chez l’homme, qui se sont déroulées sur plusieurs années en utilisant de nombreux types différents de modèles animaux de la MH. Même lorsqu’uniQure a
HD-GeneTRX-1 et HD-GeneTRX-2 – deux essais pour AMT-130 sur deux continents
Il y a en fait deux essais cliniques testant AMT-130 chez des personnes atteintes de MH ; HD-GeneTRX-1 aux États-Unis et HD-GeneTRX-2 en Europe. Au total, 39 participants aux essais ont reçu soit une dose élevée d’AMT-130, soit une faible dose d’AMT-130, soit une chirurgie simulée, ce qui signifie que les participants ont subi une chirurgie mais qu’aucun médicament n’a été administré. Toutes les personnes de l’essai sont ensuite suivies pendant 4 ans après leur chirurgie, où toutes sortes de mesures cliniques, de biomarqueurs, d’imagerie cérébrale et autres sont effectuées.
L’objectif principal des deux essais est d’étudier si AMT-130 est sûr chez l’homme. En plus de cela, de nombreuses autres données sont collectées en cours de route qui pourraient donner des indices sur l’efficacité d’AMT-130 et son impact potentiel sur les signes et symptômes de la MH.
Depuis le début des essais, AMT-130 a connu quelques difficultés. Chez les premières personnes traitées,
Depuis la brève pause de l’essai, uniQure a rapporté des progrès constants avec des signes que ce médicament semble sûr. Il y avait aussi quelques indices de tendances dans les données recueillies auprès de tous les participants à l’étude qui semblaient suggérer que le médicament pourrait avoir un effet sur certains symptômes de la MH, bien que ce ne soit qu’un signal et non concluant.
Quelques points à garder à l’esprit avec cette dernière mise à jour
Il est important de noter que les deux essais ne sont pas terminés, les données les plus récentes sont une mise à jour intermédiaire. Il reste encore plus de 2 ans de données à collecter pour la plupart des participants. En fait, seules 12 personnes ayant reçu la faible dose (sur 13 dans ce groupe) et 9 personnes ayant reçu la dose élevée (sur 20 dans ce groupe) ont atteint le cap des 24 mois.
Étant donné la façon ardue dont ce médicament est administré, il faut beaucoup de temps pour que tout le monde reçoive sa chirurgie, même après leur inscription. Cela signifie que le nombre de personnes dont proviennent les données dans cette publication est très faible, nous devons donc être très prudents dans notre interprétation des résultats – nous ne savons pas encore comment cela se traduira dans un plus grand groupe de personnes sur une plus longue période.
Un autre point important à noter est que toutes les comparaisons dans cette publication de données sont faites par rapport aux données d’histoire naturelle, et non aux contrôles placebo. Les données d’histoire naturelle suivent les personnes atteintes de MH tout au long de leur vie pour voir comment leurs symptômes, l’imagerie cérébrale, les biomarqueurs et d’autres mesures cliniques changent au fil du temps. C’est très différent d’un groupe placebo qui subit les mêmes procédures que les personnes recevant les médicaments, la seule différence étant qu’ils ne reçoivent pas réellement le médicament. L’effet placebo peut être très puissant, donc si nous utilisons les données d’histoire naturelle comme référence, nous devons être prudents dans les comparaisons directes que nous établissons. Cette décision a été prise car il n’y a que des données complètes pour les personnes du groupe chirurgie simulée jusqu’à 12 mois.
En gardant tout cela à l’esprit, cette mise à jour reste plutôt excitante, alors attachez vos ceintures !
Quelles sont les dernières nouvelles concernant AMT-130 ?
Sécurité
La bonne nouvelle est qu’AMT-130, tant à faible qu’à forte dose, semble être relativement sûr. Il y a des effets gérables que nous nous attendrions à voir après une chirurgie cérébrale, comme des maux de tête et des douleurs associées à la procédure. Cependant, l’important est qu’aucun nouveau effet secondaire grave n’a été signalé depuis la pause de l’essai en août 2022, ce qui est une bonne nouvelle.
NfL – aperçus de la santé cérébrale
Une mesure importante pour suivre la santé cérébrale générale est le biomarqueur neurofilament léger, souvent appelé NfL. Comme la MH a un effet néfaste sur la santé cérébrale, les niveaux de NfL augmentent au fil du temps à mesure que la MH progresse. Par conséquent, les mesures de NfL peuvent nous dire deux choses : premièrement, si la thérapie pourrait causer des dommages, et deuxièmement, si la thérapie pourrait ralentir la progression de la maladie, et donc ralentir le taux d’augmentation des niveaux de NfL au fil du temps chez une personne atteinte de MH.
Nous avons appris lors des mises à jour précédentes d’uniQure qu’il y a un pic initial des niveaux de NfL. C’est à prévoir pour tout traitement nécessitant une chirurgie cérébrale, puisque la chirurgie elle-même réduira temporairement la santé cérébrale globale. Ce qui est important, c’est que c’est de courte durée – le pic initial est suivi d’une baisse rapide des niveaux de NfL au cours des 6-8 mois suivant la chirurgie. L’examen des niveaux de NfL après le pic initial révèle les détails les plus intéressants – c’est ce qui nous dira si AMT-130 améliore la santé cérébrale et ralentit la progression de la MH.
Dans la dernière publication de données en décembre 2023, seules 6 personnes du groupe à faible dose et 2 personnes du groupe à forte dose avaient atteint le point temporel de 24 mois. Maintenant, il y a 12 personnes du groupe à faible dose et 9 personnes du groupe à forte dose qui ont atteint le cap des 24 mois. Avoir des données de plus de personnes nous aide à avoir une image plus claire de l’effet qu’AMT-130 a sur le NfL 2 ans après le traitement.
De façon excitante, les nouvelles données montrent que les personnes traitées avec les doses faibles et élevées d’AMT-130 ont des niveaux de NfL significativement inférieurs à ce qui serait attendu, suggérant que leur déclin de la santé cérébrale est ralenti par rapport aux personnes qui n’ont pas été traitées avec AMT-130. Bien que cela semble incroyablement excitant, c’est encore un très petit ensemble de données donc nous ne devrions pas trop nous emballer.
Mesures cliniques
uniQure a également examiné les mesures cliniques pour avoir une idée de l’effet qu’AMT-130 pourrait avoir sur le ralentissement ou l’arrêt des symptômes de la MH. Plus précisément, ils ont examiné l’échelle composite unifiée d’évaluation de la maladie de Huntington, ou cUHDRS. Il s’agit d’une collection de tests qui mesure la capacité d’une personne atteinte de MH à effectuer des tâches quotidiennes, le contrôle des mouvements, la capacité d’attention et la mémoire. Dans l’ensemble, le cUHDRS est reconnu comme la façon la plus sensible de mesurer la progression clinique de la MH.
Au final, les mesures cliniques seront le résultat le plus important. Avoir un médicament qui est efficace pour ralentir ou arrêter la progression des signes cliniques et des symptômes de la MH est ce que nous voulons tous. Par rapport à une étude d’histoire naturelle, la progression de la maladie a été ralentie d’environ 80 % chez les personnes recevant la dose élevée d’AMT-130. Cela suggère qu’AMT-130 pourrait avoir un effet sur le ralentissement de la progression de la MH mesurée par cUHDRS. Encore une fois, ce ne sont que des données de 9 personnes, donc elles doivent être interprétées avec prudence.
Le cUHDRS est en fait composé de nombreuses mesures cliniques différentes, y compris la capacité fonctionnelle totale (TFC) et le score moteur total (TMS). En examinant ces mesures individuelles, l’effet d’AMT-130 est moins évident bien qu’il y ait une suggestion de tendance des choses allant dans le sens du ralentissement de la progression des symptômes de la MH. Pour ne pas me répéter, mais encore une fois, le très petit nombre de personnes dont les données sont analysées à ce stade signifie que nous devons être prudents dans nos conclusions.
Autres mesures qu’uniQure n’a pas rapportées cette fois
Fait intéressant, cette mise à jour n’incluait aucune nouvelle information sur la question de savoir si les niveaux de protéine huntingtine sont abaissés par le médicament, l’effet que nous attendons de ce médicament dans le cerveau. Nous n’avons pas non plus appris de nouvelles informations sur ce que l’imagerie cérébrale pourrait nous dire sur le fonctionnement d’AMT-130. Espérons qu’uniQure nous donnera des mises à jour sur ces deux mesures la prochaine fois qu’ils partageront des données.
Que signifie tout cela ?
Dans l’ensemble, cette mise à jour est excitante, positive et certainement cause d’un optimisme très prudent. Cela dit, cela ne signifie pas qu’AMT-130 est un remède pour la MH, il y a encore un long chemin à parcourir. Nous avons besoin de plus de données de plus de personnes sur des périodes plus longues pour être sûrs de l’effet que ce médicament a réellement sur le ralentissement des symptômes de la MH. Néanmoins, le fait que le médicament semble relativement sûr et qu’il y ait des signes positifs sur la façon dont il pourrait aider à ralentir les symptômes est une bonne nouvelle pour la communauté MH.
Quelle est la prochaine étape pour AMT-130 ?
Récemment, la FDA a accordé à AMT-130 la désignation de thérapie avancée en médecine régénérative (RMAT) – la toute première fois que cela se produit pour une thérapeutique de la MH. Cela leur donne des interactions plus fréquentes avec la FDA et un examen prioritaire de leurs données, afin que lorsque le moment viendra où ils seront prêts à déposer une demande d’approbation réglementaire, ils puissent démarrer rapidement pour obtenir une approbation accélérée.
uniQure a révélé qu’ils s’attendent à rencontrer la FDA au second semestre 2024 pour poursuivre leurs discussions sur le développement d’AMT-130. Lors de ces conversations, ils espèrent définir une voie pour obtenir l’approbation d’AMT-130 pour la MH.
Beaucoup de choses pour lesquelles être reconnaissant
Parfois quand il pleut, il verse ! Nous avons eu ce qui semble être un déluge de nouvelles positives et encourageantes sur les essais cliniques de la MH dernièrement, et certainement à HDBuzz, nous nous sentons reconnaissants. Il n’y a pas si longtemps, le déluge de nouvelles délivrait un message très différent et beaucoup plus difficile, que de nombreux médicaments ne fonctionnaient tout simplement pas comme nous l’espérions.
Alors, qu’est-ce qui a changé ? Eh bien, il est important de se rappeler que même lorsque les essais cliniques ne nous donnent pas les résultats que nous espérions, il y a encore tellement à apprendre de la richesse des données qui sont collectées. Toutes les heures désintéressées en clinique des personnes atteintes de MH qui s’inscrivent à ces essais comptent énormément. Les riches ensembles de données qu’ils aident à générer ont un énorme impact sur la façon dont les scientifiques comprennent comment différentes thérapies pourraient fonctionner chez les personnes, et ce qu’ils peuvent changer et améliorer pour nous donner les meilleures chances de succès. Leurs contributions nous ont amenés à ce point excitant où nous avons encore beaucoup de fers au feu et nous nous rapprochons des thérapies modificatrices de la maladie.
L’avenir des essais cliniques de la MH est brillant, grâce à la résilience, au courage et au sacrifice de tant de personnes atteintes de MH qui ont courageusement fait un pas en avant pour tester ces médicaments expérimentaux. Nous leur sommes éternellement reconnaissants et nous sommes attachés pour voir ce qui vient ensuite.
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