Nouvelles positives de l’essai SELECT-HD de Wave Life Sciences
Les résultats de l’essai clinique SELECT-HD sont sortis, avec des nouvelles encourageantes pour cette thérapie de réduction de la huntingtine sélective d’allèle
Le 25 juin 2024, Wave Life Sciences a partagé les résultats de son essai clinique SELECT-HD. Cet essai a testé une thérapie appelée WVE-003, conçue pour réduire uniquement la forme étendue et nocive de la protéine huntingtine (HTT) trouvée chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington (MH). Les données publiées aujourd’hui donnent des mises à jour positives sur la sécurité de cette thérapie ainsi que sur son efficacité. Entrons dans le vif du sujet !
Réduction sélective d’allèle – de quoi s’agit-il ?
Les thérapies de réduction de HTT sont l’une des approches principales testées actuellement dans les essais cliniques, avec l’objectif qu’elles puissent ralentir ou arrêter la progression de la MH. Comme leur nom l’indique, toutes ces thérapies visent à réduire la quantité de protéine HTT nocive qui est produite chez les personnes atteintes de MH.
Puisque nous héritons tous de deux copies de chaque gène – une de maman et une de papa – presque toutes les personnes atteintes de MH auraient hérité d’une copie normale du gène HTT, et d’une copie étendue du gène HTT, qui a plus de 36 répétitions de lettres ADN « CAG ». Le gène HTT étendu produit une forme étendue de la protéine HTT qui est considérée comme nocive. En réduisant la quantité de cette protéine nocive, les scientifiques espèrent que cela pourrait améliorer les signes et symptômes de la MH.
Il y a beaucoup d’approches différentes que les scientifiques adoptent pour essayer de réduire les niveaux de la protéine HTT chez les personnes atteintes de MH. Beaucoup de celles actuellement en clinique ciblent en fait les niveaux de HTT normale et étendue, donc les deux formes de la protéine sont réduites. C’est le cas pour tominersen, développé par Roche ; AMT-130, développé par uniQure ; et PTC-518, développé par PTC Therapeutics.
Wave adopte une approche différente de ces entreprises car leur thérapie ne cible que la forme étendue de HTT. WVE-003 est un oligonucléotide antisens qui exploite des changements très spécifiques d’une seule lettre dans le code génétique qui ne se trouvent que dans le gène HTT étendu. Les scientifiques de Wave pensent que c’est important car la protéine HTT normale a beaucoup de tâches importantes à accomplir dans les cellules de nos corps. Donc en maintenant le niveau de la protéine normale, et en réduisant les niveaux seulement de la HTT étendue, leur médicament pourrait être plus sûr et avoir moins d’effets secondaires.
Cette approche a quelques inconvénients. Toute personne intéressée à participer à un essai pour ce médicament doit d’abord passer un test génétique. Seules les personnes qui ont les changements de lettres spécifiques ciblés par le médicament, appelés SNP3, sont alors éligibles pour cette thérapie. Cela signifie que seule une partie des personnes atteintes de MH pourrait être traitée avec WVE-003 actuellement. Basé sur les données génétiques actuelles, les scientifiques estiment que cela représente environ 40 % de la population de patients.
WVE-003 est administré aux personnes participant à l’essai SELECT-HD par ponction lombaire. C’est la même façon dont tominersen, un autre oligonucléotide antisens ou thérapie ASO, est administré. Cela pose un peu de charge supplémentaire sur les personnes recevant ce médicament par rapport à un médicament sous forme de comprimé, car il doit être administré par un spécialiste dans une clinique avec un équipement particulier.
Comment SELECT-HD a-t-il été conçu ?
Il y avait deux bras différents dans l’étude : un bras à dose unique et un bras à doses multiples. Le bras à dose unique a testé une seule injection du médicament à diverses doses puis a suivi les participants sur le cours de presque 90 jours. Le bras à doses multiples a testé trois répétitions de la dose la plus faible donnée à intervalles de 8 semaines et les participants ont été suivis pendant presque 200 jours. Les deux bras de l’étude avaient un groupe de contrôle placebo qui a reçu des ponctions lombaires qui n’administraient pas le médicament.
« La chose la plus importante pour un essai de Phase 1 / 2 comme celui-ci, c’est de s’assurer que la thérapie testée est sûre. »
L’essai a recruté 45 personnes dans le bras à dose unique et 23 personnes dans le bras à doses multiples. Dans les deux bras, la majorité des participants sont soit au Stade 2 ou 3, avec seulement deux personnes au Stade 0 dans le bras à dose unique, tel que défini par le Système de Stadification Intégré de la MH. Toutes les personnes dans l’essai ont été surveillées dans des évaluations cliniques, ont eu des IRM de leurs cerveaux, et ont donné des échantillons de liquide spinal à intervalles réguliers.
Quelles ont été les découvertes de l’essai ?
La sécurité d’abord
La chose la plus importante pour un essai de Phase 1 / 2 comme celui-ci, c’est de s’assurer que la thérapie testée est sûre. Dans le bras à dose unique de l’étude, les effets secondaires ressentis par les personnes recevant le médicament ou le placebo étaient approximativement les mêmes, suggérant que ce régime de dosage est sûr et le médicament était bien toléré. Dans le bras à doses multiples, plus d’effets secondaires légers et modérés ont été observés chez les participants qui ont reçu le médicament. Aucun événement indésirable grave n’a été observé à 30mg pour l’un ou l’autre bras.
Une autre mesure que l’essai a examinée est la neurofilament light, souvent appelée NfL, un biomarqueur de la santé du cerveau. Chez les personnes atteintes de MH, les niveaux de NfL tendent à augmenter avec le temps, car des niveaux plus élevés de NfL indiquent généralement que le cerveau devient plus malade. Dans cet essai, Wave a trouvé que les personnes traitées avec le médicament avaient largement des changements similaires à leurs niveaux de NfL que celles qui ont reçu le placebo.
Il y avait quelques personnes dont les niveaux de NfL ont augmenté au-dessus de ceux du groupe de contrôle placebo mais ces données n’ont pas été décomposées par stade de MH ou régime de dosage dans les données présentées. Dans un si petit essai, il est difficile de dire exactement ce que cela pourrait signifier, mais c’est quelque chose que Wave et d’autres vont surveiller alors que ce programme avance.
Dans l’ensemble, les nouvelles sont largement positives en ce qui concerne la sécurité. Les données collectées jusqu’à présent indiquent que le WVE-003 est généralement bien toléré avec des effets secondaires limités aux doses testées.
Réduction sélective de la HTT étendue
La prochaine chose critique à évaluer dans cet essai est de savoir si WVE-003 réduit effectivement de manière sélective les niveaux de la protéine HTT étendue nocive, tout en laissant la protéine normale saine intacte. En regardant les changements aux niveaux de HTT étendue dans les bras à dose unique et à doses multiples de cet essai, les niveaux de protéine ont été réduits chez les participants prenant le médicament comparé à ceux prenant le placebo. Dans les deux bras, cet effet s’est avéré statistiquement significatif ce qui signifie que nous pouvons être très confiants dans les changements aux niveaux de HTT étendue affectés par ce médicament – bonne nouvelle !
Dans le bras à dose unique, que le participant ait reçu 30, 60 ou 90 mg du médicament ne semblait pas faire trop de différence, et ils ont tous mené à une réduction de 20-30 % de HTT étendue comparé au placebo. Ce qui est intéressant à voir c’est que cette seule injection de médicament a donné un effet de réduction de HTT soutenu mesuré jusqu’à 90 jours plus tard, suggérant que ce médicament reste et continue à fonctionner sur une période de temps assez longue. De même, dans le bras à doses multiples, une réduction de 44 % des niveaux de HTT étendue a été observée au Jour 197 de l’essai, 12 semaines complètes après le dernier traitement avec WVE-003. Ce genre de données est utile pour aider les scientifiques à comprendre quel type de stratégie de dosage ils pourraient utiliser à l’avenir.
Les données présentées par Wave montrent aussi que les niveaux de la protéine HTT normale sont largement non affectés, et possiblement même augmentent un peu avec le traitement. Encore une fois, c’est une bonne nouvelle. Cela montre que WVE-003 semble seulement changer les niveaux de la protéine HTT étendue, laissant les niveaux de HTT normale intacts.
Autres mesures de l’essai
Cet essai n’est pas conçu pour mesurer si WVE-003 impacte les signes ou symptômes de la MH. Montrer une réduction efficace de HTT avec un médicament est très différent de montrer que le médicament modifie la maladie, un terme utilisé pour décrire une thérapie qui pourrait ralentir ou arrêter la MH. Néanmoins, Wave a mené quelques études exploratoires dans cet essai pour examiner les changements possibles à la structure du cerveau ainsi que d’autres mesures cliniques.
Des IRM ont été prises des participants à l’essai pour mesurer comment une région du cerveau appelée le noyau caudé changeait avec le temps. Le noyau caudé devient plus petit avec le temps chez les personnes atteintes de MH. Les personnes dans le bras à doses multiples de l’essai semblaient peut-être avoir légèrement moins de changement à la taille de leur noyau caudé avec le temps. Une autre région du cerveau, appelée les ventricules, a aussi suivi en taille de la même façon que les personnes ne prenant pas le médicament. Aucune de ces découvertes n’était statistiquement significative mais si elles s’avèrent vraies dans une étude subséquente, elles pourraient suggérer que WVE-003 ralentit la mort des cellules dans le cerveau. Cependant, actuellement, les données sont prometteuses, mais non concluantes.
« C’est la première fois qu’un médicament a été montré pour impacter seulement la forme étendue nocive de HTT, donc un grand jalon pour la communauté MH. »
L’essai a aussi évalué le Score Moteur Total (SMT), une métrique clinique qui évalue les symptômes de mouvement chez les personnes atteintes de MH. Plus le score est élevé, plus les symptômes sont avancés. Encore une fois, les données semblent pointer vers une légère diminution du SMT pour les personnes dans l’essai recevant WVE-003 pendant un peu plus de six mois, comparé au placebo. Ce serait une bonne nouvelle si c’est vrai, mais nous aurons besoin d’une étude beaucoup plus grande pour le déterminer avec certitude.
Alors, quelle est la suite pour WVE-003 ?
Dans l’ensemble, les découvertes de l’essai SELECT-HD sont positives : le médicament semble largement sûr et fonctionne comme prévu pour réduire efficacement seulement la HTT étendue. C’est la première fois qu’un médicament a été montré pour impacter seulement la forme étendue nocive de HTT, donc un grand jalon pour la communauté MH. Il y a aussi quelques suggestions positives que le médicament pourrait aider les signes et symptômes de la MH, mais nous avons besoin de plus de données pour en être sûrs.
Il faut noter que les essais de Phase 1 / 2 comme celui-ci sont, par conception, très petits : jusqu’à ce que nous sachions que le médicament est sûr, nous ne voulons pas le tester chez beaucoup de personnes. Avec ces données de sécurité encourageantes en main, la prochaine étape est de tester ce médicament dans une cohorte beaucoup plus grande de personnes pour découvrir si WVE-003 pourrait vraiment ralentir ou arrêter la progression de la MH.
Étant donné les données encourageantes, l’équipe de Wave réfléchit à un chemin potentiel pour l’approbation accélérée de WVE-003 pour le traitement de la MH. Ils ont même commencé à ébaucher la conception de leur prochaine étude qui serait beaucoup plus grande (environ 150 personnes) et se concentrerait sur tester WVE-003 chez les personnes avec MH de stade 1 ou 2. Nous avons hâte d’en apprendre plus de Wave dans les mois à venir sur leur étude à venir.
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