Quand la réparation de l’ADN sort du cadre : Comment une petite modification de FAN1 peut accélérer la maladie de Huntington

Deux équipes de recherche ont découvert comment une petite modification de FAN1, une protéine de réparation de l’ADN, peut accélérer la maladie de Huntington (MH). Dans des articles publiés consécutivement dans Nature Communications, elles montrent comment une mutation unique, connue pour influencer le moment où les symptômes apparaissent, semble empêcher FAN1 de fonctionner correctement. Il semble donc plus difficile pour les cellules de contrôler les modifications nocives de l’ADN. Voyons ce qu’ils ont découvert.

Réparation de l’ADN et expansion des répétitions dans la MH

Le contrôle de notre matériel génétique est une tâche constante pour les cellules de notre corps. Notre ADN est constamment soumis à toutes sortes de dommages, qu’il s’agisse de dommages causés par les UV du soleil ou de la correction d’erreurs moléculaires pour éviter de nouvelles mutations, et les cellules s’appuient sur un réseau de protéines réparatrices pour résoudre les problèmes avant qu’ils ne causent des dommages.

Le rôle de ces acteurs de la réparation de l’ADN s’est révélé important dans la maladie de Huntington. En particulier, de nombreuses équipes de chercheurs ont montré que la région de répétition des lettres C-A-G de l’ADN du gène HTT peut s’allonger de plus en plus au fil du temps dans certains types de cellules. On pense que cette instabilité somatique, ou expansion somatique, joue un rôle central dans la précocité et la gravité de l’apparition de la maladie.

FAN1 est l’une des nombreuses protéines qui aident à gérer ces séquences d’ADN répétitives, en les empêchant généralement de s’étendre au fil du temps. Un autre acteur clé de ce processus de réparation est la PCNA, une protéine qui agit comme un acteur de soutien, aidant les acteurs principaux, y compris les protéines comme FAN1, à rester dans le script pendant la réparation de l’ADN.

La mutation R507H de FAN1

En règle générale, plus le numéro CAG d’une personne est élevé, plus les symptômes de la maladie sont précoces. Toutefois, nous savons également que pour deux personnes ayant exactement le même numéro CAG, les symptômes peuvent se manifester à des décennies d’intervalle. Cela est dû en partie à ce que l’on appelle les modificateurs génétiques : d’autres modifications de l’ADN dans le génome, en dehors de la mutation de la maladie, sont associées à des différences dans le moment où les symptômes commencent à se manifester.

Certaines personnes atteintes de la maladie de Huntington sont porteuses d’une modification spécifique de la protéine FAN1, connue sous le nom de mutation R507H. Bien que ce code puisse sembler déroutant, les lettres et les chiffres permettent aux chercheurs de savoir précisément où et à quoi correspond la modification, comme les numéros de page et de ligne d’un script – au 507e endroit de la protéine FAN1, un « R » est remplacé par un « H ».

Ce changement d’une seule lettre modifie un seul élément constitutif d’une protéine qui en compte plus de 1 000, ou acides aminés. Bien qu’il s’agisse d’un petit changement, les personnes porteuses de cette variante de FAN1 ont tendance à développer des symptômes beaucoup plus tôt que prévu sur la seule base de leur numéro CAG. Jusqu’à présent, la raison de ce lien n’était pas bien comprise.

À l’aide de microscopes puissants, les chercheurs ont pu visualiser la façon dont FAN1 se lie normalement à PCNA. Cette liaison permet à FAN1 de se positionner correctement sur l’ADN pour effectuer son travail de réparation. Mais la mutation R507H affaiblit cette interaction, réduisant la capacité de FAN1 à s’accrocher à PCNA et à rester en place pendant la réparation.

Un examen plus approfondi des conséquences

Les deux études ont examiné en détail les effets de la mutation R507H. L’une d’elles a constaté que la capacité de FAN1 à couper les boucles qui se forment dans les répétitions CAG de l’ADN semblait réduite. L’autre a suggéré que l’ensemble du complexe FAN1-PCNA-ADN était moins stable et moins efficace dans la réparation de l’ADN en présence de la mutation R507H.

Ces boucles d’ADN sont également appelées extrusions, car elles dépassent maladroitement de l’hélice d’ADN, comme un accessoire de théâtre mal placé. Ces extrusions ont tendance à se former dans les régions comportant de nombreuses répétitions, comme la chaîne CAG du gène de la huntingtine. Plus elles sont longues, plus elles deviennent encombrantes. Si elles ne sont pas correctement réparées, elles peuvent entraîner d’autres expansions, ce qui aggrave les symptômes de la maladie de Huntington au fil du temps.

Pourquoi c’est important

Ces résultats expliquent pourquoi la mutation R507H pourrait être liée à l’apparition plus précoce de la maladie d’Alzheimer : la mutation perturbe l’activité de réparation de FAN1, ce qui peut entraîner une accumulation plus rapide de modifications nocives de l’ADN et une expansion somatique plus importante. Globalement, cela pourrait expliquer pourquoi ce modificateur génétique accélère l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Ces informations détaillées sur la façon dont FAN1 peut se dérégler chez certaines personnes atteintes de la maladie de Huntington permettent non seulement d’approfondir notre compréhension de la maladie, mais aussi d’ouvrir de nouvelles voies de traitement. En définissant le rôle exact de FAN1 dans la pathologie de la MH, les chercheurs peuvent commencer à explorer les moyens de rétablir une fonction de réparation correcte, par exemple en concevant des thérapeutiques qui stabilisent l’interaction FAN1-PCNA ou en augmentant les niveaux de FAN1.

Et c’est exactement ce que font déjà certaines entreprises ! Par exemple, Harness Therapeutics travaille à la mise au point de molécules d’ADN spécialisées, appelées oligonucléotides antisens ou ASO, qui sont conçues pour stimuler la production de FAN1, dans le but général de raccourcir la répétition C-A-G.

Alors qu’une grande partie de la recherche thérapeutique sur la MH s’est concentrée sur la réduction des niveaux de la protéine nocive huntingtine, ces résultats suggèrent que le renforcement des processus naturels de réparation de l’ADN de la cellule pourrait offrir un autre moyen de ralentir la progression de la maladie. Cela pourrait peut-être un jour être appliqué en même temps que l’abaissement du taux de huntingtine. Plus nous explorerons d’approches, plus nous aurons de chances de trouver une thérapie efficace pour la maladie de Huntington.

Enfin, la reconnaissance de cette mutation chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington pourrait permettre d’adapter les stratégies de soins à l’avenir, dans la perspective d’un jour où les traitements seront prescrits en fonction de la constitution génétique de chaque personne.

Aller de l’avant

Grâce à ces deux nouvelles études, nous avons désormais une vision plus claire de la façon dont une petite modification de FAN1 peut faire pencher la balance et accélérer la progression de la maladie de Huntington. Cette découverte n’a été possible que grâce à la générosité des familles atteintes de la maladie de Huntington du monde entier qui ont fourni des échantillons pour les grandes études génétiques qui ont permis d’identifier cette variante pour la première fois.

Grâce à de nouvelles recherches, nous pourrons peut-être un jour corriger ou compenser ce décalage et aider les personnes atteintes de la maladie de Huntington à vivre plus longtemps et en meilleure santé.

Résumé

• FAN1 est l’une des nombreuses protéines de réparation de l’ADN qui contribuent à contrôler les séquences répétitives de l’ADN.
• Une modification spécifique de FAN1, appelée R507H, semble réduire sa capacité à interagir avec PCNA, une autre protéine de réparation clé.
• Cette perturbation semble rendre plus difficile la gestion par les cellules des répétitions CAG dans le gène de la huntingtine, ce qui pourrait accélérer l’apparition de la maladie.
• La compréhension de ce processus ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, telles que la stabilisation des voies de réparation de l’ADN.
• Ces connaissances ont été rendues possibles grâce aux familles atteintes de la maladie de Huntington dans le monde entier, dont les contributions aux études génétiques ont permis la découverte de cette mutation.

En savoir plus :

« Une mutation ponctuelle de FAN1 associée à une progression accélérée de la maladie de Huntington modifie son assemblage médié par PCNA sur l’ADN » (accès libre).

« Structural and molecular basis of PCNA-activated FAN1 nuclease function in DNA repair » (accès libre).