Nouvelles perspectives sur les répétitions CAG intermédiaires : cartographie du continuum d’expansion

Pourquoi certaines personnes ayant des répétitions CAG intermédiaires, une « zone grise » génétique dans la maladie de Huntington, développent-elles des symptômes neurologiques alors que d’autres non ? Cet article couvre une étude récente qui a abordé cette question en recherchant l’expansion somatique, qui correspond à de minuscules changements dans l’ADN, chez des individus présentant diverses tailles de répétitions CAG. En utilisant une technologie de recherche ultra-sensible sur des échantillons de sang, l’équipe a découvert que les répétitions CAG intermédiaires subissent effectivement une expansion, mais les changements sont généralement très petits. Bien que cela confirme que les répétitions intermédiaires font partie d’un spectre continu d’instabilité génétique, la recherche n’a trouvé aucun lien clair entre cette expansion dans le sang et la présence de symptômes. Cet article explique ce que cette nouvelle recherche révèle sur le paysage génétique de la MH.

La zone grise de la MH

La maladie de Huntington (MH) se développe lorsque les personnes ont une répétition des lettres génétiques C-A-G dans leur gène de la huntingtine. Les personnes ayant 40 répétitions ou plus développeront la maladie au cours de leur vie, tandis que les personnes ayant 36-39 répétitions ont ce que les scientifiques appellent une « pénétrance réduite », ce qui signifie que certaines développent des symptômes alors que d’autres non.

Les répétitions de longueur 27-35 sont appelées « allèles intermédiaires ». « Intermédiaire » signifie que la répétition se situe entre la plage qui causera et ne causera pas la maladie, et « allèle » étant la copie du gène de la huntingtine que quelqu’un a héritée de sa mère ou de son père. Bien que ces longueurs de répétition ne soient pas considérées comme causant la maladie, elles présentent une incertitude pour les familles. Ces allèles intermédiaires peuvent s’expandre lors de la transmission de parent à enfant, pouvant potentiellement atteindre des longueurs causant la maladie dans la génération suivante. De plus, certaines personnes ayant des nombres CAG intermédiaires développent des symptômes neurologiques malgré un nombre inférieur au seuil traditionnel de la MH.

Cette situation place les longueurs CAG intermédiaires dans une « zone grise » controversée, soulevant des questions fondamentales : Qu’est-ce que cela signifie pour l’avenir ? Ces séquences d’ADN changent-elles au cours de la vie d’une personne ? Ces changements pourraient-ils expliquer pourquoi certains porteurs d’allèles intermédiaires développent des symptômes alors que d’autres non ?

La question de recherche

Les scientifiques savent depuis longtemps que l’ADN peut changer au cours de la vie d’une personne, à travers divers processus. Certains sont aussi simples que des mutations causées par les dommages dus à l’exposition au soleil, et d’autres sont plus compliqués et moins compris. Un récent sujet brûlant dans la recherche sur la MH impliquant des changements d’ADN est un processus appelé « expansion somatique ».

L’expansion somatique est un processus biologique où les répétitions CAG peuvent s’expandre dans différentes cellules du corps au fil du temps chez les personnes porteuses du gène de la MH. Fait intéressant, ces expansions ont tendance à être plus importantes dans les types de cellules cérébrales les plus vulnérables à la mort dans la MH. De nombreux chercheurs pensent que ces expansions CAG croissantes peuvent contribuer au moment et à la façon dont les symptômes se développent.

Une équipe de recherche dirigée par le Dr Maria Ramos-Arroyo a testé l’idée que les personnes ayant des répétitions CAG intermédiaires pourraient également subir une expansion somatique, et que cela pourrait expliquer pourquoi certains porteurs de répétitions CAG intermédiaires développent des symptômes neurologiques alors que d’autres non. Pour tester cette idée, ils ont utilisé un séquençage d’ADN ultra-sensible pour étudier 355 personnes sur tout le spectre CAG, dont 191 individus avec des longueurs de répétition intermédiaires.

Les résultats de l’étude

Les techniques ultra-sensibles révèlent de petits changements

L’équipe a utilisé un test très sensible, appelé séquençage MiSeq (prononcé « maï-sik »), sur des échantillons de sang des personnes de cette étude. MiSeq est une technique suffisamment sensible pour détecter des changements d’ADN que les tests génétiques de routine ne détecteraient pas. À partir de cela, l’équipe a découvert que les personnes ayant des répétitions CAG intermédiaires subissent effectivement une expansion somatique. Cependant, ces changements sont assez petits. Lorsqu’une expansion se produit, elle se limite généralement à seulement une ou deux répétitions CAG supplémentaires dans une petite fraction des molécules d’ADN.

La longueur héritée compte plus que le temps

Les chercheurs ont également découvert un modèle important dans ce qui influence ces expansions. La longueur de la répétition CAG héritée a un impact beaucoup plus fort sur l’expansion somatique que l’âge. Pour les répétitions CAG intermédiaires, chaque répétition CAG supplémentaire dans la séquence héritée avait environ 40 fois plus d’impact sur l’expansion que chaque année d’âge supplémentaire. C’est une différence énorme !

Un modèle continu émerge

Les résultats nous rappellent que la longueur CAG représente un spectre continu plutôt que des catégories distinctes. Les données ont révélé que le comportement d’expansion somatique suit un continuum clair. Les personnes ayant des répétitions CAG héritées plus longues ont montré progressivement plus d’expansion, les longueurs CAG intermédiaires s’intégrant naturellement entre les longueurs normales et celles causant la maladie. Cela confirme que les répétitions de longueur intermédiaire ne sont pas une catégorie biologique distincte, mais font partie de ce spectre plus large.

Le cerveau montre des taux d’expansion plus élevés que le sang

Lorsque les chercheurs ont examiné le tissu cérébral d’une personne avec 33 répétitions CAG qui avait développé des symptômes, ils ont constaté que les régions cérébrales montraient des taux d’expansion plus élevés que le sang, la zone du cerveau liée au mouvement (putamen) montrant le plus de changements. Cela correspond aux modèles observés chez les personnes atteintes de la MH, mais il est important de se rappeler que cette analyse était limitée à un seul individu.

Pas de lien clair avec les symptômes

Fait important, cette étude n’a trouvé aucun lien clair entre l’expansion somatique et les symptômes chez les porteurs de répétitions CAG intermédiaires. Les chercheurs ont étudié 78 personnes avec des longueurs CAG intermédiaires qui avaient des symptômes neurologiques (85 % avaient des troubles moteurs, 27 % des troubles cognitifs et 29 % des troubles comportementaux) mais il ne semblait pas y avoir de différence dans leurs niveaux d’expansion sanguine par rapport aux porteurs sans symptômes. Cela suggère que l’expansion somatique seule n’explique pas pourquoi ces personnes avaient des symptômes de MH alors que d’autres avec des longueurs CAG intermédiaires similaires n’en avaient pas.

Que signifient ces résultats ?

Pour les porteurs de répétitions de longueur intermédiaire et leurs familles, ces découvertes ne changent pas l’état actuel de la pratique clinique ou des tests prédictifs. Comme il n’y a pas de lien clair entre le niveau d’expansion somatique dans le sang et la présence de symptômes neurologiques, cela signifie que la mesure des expansions CAG pour les personnes avec des longueurs intermédiaires ne peut pas être utilisée pour prédire la santé future d’un individu. De plus, comme les changements génétiques impliquant l’expansion somatique ne sont détectables qu’avec des méthodes de recherche avancées, ils ne seraient pas identifiés par les tests génétiques standard disponibles pour les familles.

D’un point de vue scientifique, la confirmation d’un spectre continu de longueurs CAG est une avancée significative. Cela montre que les longueurs CAG intermédiaires suivent les mêmes processus génétiques que les longueurs de répétition causant la MH, mais à des niveaux beaucoup plus faibles.

Cependant, il existe encore des obstacles à l’utilisation de ces découvertes pour aider les familles touchées par la MH à savoir si les porteurs de longueurs intermédiaires développeront des symptômes de la maladie. La conception de cette étude ne capture qu’un instantané dans le temps plutôt que de suivre les individus sur des années, limitant notre compréhension de l’évolution de ces changements. De plus, la difficulté de détecter ces expansions subtiles limite l’échelle des études qui peuvent être menées.

Mais la connaissance supplémentaire que les répétitions CAG, même dans la gamme intermédiaire, 1) existent sur un continuum, 2) subissent également des expansions de répétition, et 3) sont parfois associées à des symptômes, donnent aux chercheurs une meilleure compréhension de la MH. Avec ces informations, les scientifiques peuvent travailler vers des avancées qui nous donneront finalement une meilleure compréhension de ce qui influence le développement des symptômes.

Directions futures de la recherche

Les chercheurs peuvent s’appuyer sur ces découvertes et se poser des questions sur qui développera des symptômes et pourquoi. Pour cela, les scientifiques doivent prendre en compte les obstacles de recherche identifiés dans cette étude.

La voie à suivre nécessitera probablement une combinaison d’un suivi plus détaillé des personnes dans le temps et d’études à plus grande échelle. Suivre les individus sur de nombreuses années permettrait aux chercheurs de suivre à la fois les changements génétiques et la progression des symptômes chez les mêmes personnes au fil du temps. L’extension à un plus grand nombre de personnes serait également précieuse, bien que cela reste difficile étant donné la nature spécifique des tests de séquençage génétique utilisés dans cette étude. Des biomarqueurs plus accessibles pourraient faciliter des études plus importantes.

Cette étude fournit une carte plus détaillée du paysage génétique du gène de la huntingtine, confirmant que même les personnes avec des longueurs de répétition CAG intermédiaires font partie d’un continuum d’instabilité somatique. Bien qu’elle n’établisse pas de lien entre cette instabilité et les symptômes, elle définit clairement les défis et les priorités pour les prochaines étapes de recherche qui pourraient aider les scientifiques à comprendre qui développera ou non des symptômes.

Résumé

• L’expansion CAG somatique se produit sur un continuum : les longueurs CAG intermédiaires montrent une expansion petite mais détectable qui correspond aux mêmes modèles que nous voyons dans les expansions complètes de la MH.
• Il ne semble pas y avoir de relation claire entre l’expansion et les symptômes : Dans le cadre de cette étude, le niveau d’expansion somatique dans le sang n’expliquait pas clairement pourquoi certaines personnes avec des longueurs de répétition CAG intermédiaires développent des symptômes alors que d’autres non.
• Plus de recherche est nécessaire : Des études plus importantes qui suivent les personnes au fil du temps seront essentielles pour mieux comprendre le développement des symptômes chez les personnes avec des longueurs de répétition CAG intermédiaires, potentiellement améliorées par des biomarqueurs plus accessibles.

En savoir plus

Article de recherche original, « Instabilité somatique des répétitions CAG dans les allèles intermédiaires du gène HTT et son association potentielle avec un phénotype clinique » (accès libre).