Annonce des résultats de la phase 1 pour le médicament SKY-0515 de Skyhawk

Skyhawk Therapeutics a annoncé les résultats d’une étude clinique de phase 1 de son médicament expérimental de réduction de la huntingtine, SKY-0515. Comme pour toutes les études de phase 1, l’objectif principal était de comprendre la sécurité et la tolérabilité. L’annonce est encourageante dans la mesure où elle suggère que SKY-0515 peut être administré en toute sécurité aux personnes atteintes de la maladie de Huntington (MH) à court terme. Examinons ce que l’entreprise a rapporté.

Mais d’abord, qu’est-ce que SKY-0515 ?

SKY-0515 est un médicament à petite molécule conçu pour modifier l’épissage de l’ARN, le processus que les cellules utilisent pour modifier les messages d’ARN avant de fabriquer des protéines. L’ARN agit comme le messager qui transporte les instructions des gènes pour fabriquer des protéines, y compris la protéine huntingtine qui est altérée chez les personnes atteintes de la MH.

Si l’épissage est perturbé, la molécule d’ARN n’est pas correctement modifiée, de sorte que l’ARN est envoyé à la poubelle de la cellule. En retour, cela signifie qu’il y a moins d’instructions disponibles pour fabriquer certains types de protéines. SKY-0515 est un type de médicament appelé modulateur d’épissage qui fait exactement ce qu’il dit : il perturbe l’épissage.

Il s’avère que SKY-0515 abaisse les niveaux de huntingtine, la protéine fabriquée à partir du gène qui est altéré chez les personnes atteintes de la MH. Il affecte également d’autres protéines, notamment PMS1, qui a été identifiée comme un modificateur de la MH. De petites modifications de lettres dans le gène PMS1 peuvent avoir un impact sur le moment où les symptômes de la MH commencent et cette protéine est liée à l’expansion somatique – un sujet brûlant dans les mécanismes possibles qui pourraient entraîner la MH.

Les scientifiques de Skyhawk considèrent cela comme un possible effet deux-en-un avec leur médicament. En abaissant à la fois la huntingtine ET PMS1, SKY-0515 peut réduire certains des effets nocifs de la fabrication de la protéine huntingtine étendue, ET améliorer l’expansion somatique.

Autres thérapies de réduction de la huntingtine dans le paysage de la MH

SKY-0515 de Skyhawk entre dans un domaine croissant de stratégies visant à réduire les niveaux de huntingtine, la protéine toxique produite par le gène HTT étendu qui entraîne la MH.

Contrairement aux approches antérieures telles que les oligonucléotides antisens (ASO) administrés par ponction lombaire, ou les thérapies géniques à base de virus administrées par chirurgie cérébrale, SKY-0515 est un composé à petite molécule qui peut être pris par voie orale et peut se propager dans tout le corps. Ceci est très similaire au votoplam, un autre modulateur d’épissage en développement pour la MH par Novartis et PTC Therapeutics.

SKY-0515 est un médicament de réduction totale de la huntingtine. Cela signifie qu’il abaisse la forme régulière de la huntingtine, ainsi que la forme étendue de cette protéine, fabriquée en raison de la mutation de la MH.

Qu’est-ce qui a été testé dans l’étude de phase 1 ?

L’étude de phase 1 de SKY-0515 a été structurée en trois parties, appelées parties A, B et C. Les parties A et B ont été menées chez des volontaires sains qui ne sont pas porteurs du gène de la MH. La partie C était la partie de l’étude testant le médicament chez des personnes atteintes de la MH.

Skyhawk a précédemment partagé certains résultats de toutes les parties de cet essai, rapportant que le médicament semblait être sûr et se comportait comme prévu, y compris en montrant des signes de réduction de la huntingtine chez les participants étudiés.

La partie C de l’essai a testé deux doses différentes de SKY-0515, une dose plus faible de 3 mg et une dose plus élevée de 9 mg, ainsi qu’un placebo, parfois appelé pilule de sucre. Les participants à l’essai ne savent pas s’ils prennent un placebo ou un médicament. Les participants ont été étroitement surveillés, les chercheurs recueillant un large éventail de mesures à partir d’échantillons tels que le sang pour comprendre comment le médicament se déplace dans le corps et s’il semble avoir les effets biologiques prévus.

Bien que la sécurité reste l’objectif principal de tous les essais de phase 1, ces données supplémentaires peuvent aider à guider la conception d’études futures et fournir des indices précoces sur la façon dont le médicament se comporte comme les scientifiques l’espéraient.

Qu’a rapporté Skyhawk dans cette dernière mise à jour ?

Selon l’annonce de Skyhawk, SKY-0515 a semblé être généralement bien toléré dans l’étude de phase 1, sans que des problèmes de sécurité majeurs n’aient été mis en évidence. Il s’agit d’une première étape importante et nécessaire pour tout médicament espérant progresser dans son développement. Auparavant, un autre modulateur d’épissage appelé branaplam, développé par Novartis, avait des effets secondaires importants chez les personnes atteintes de la MH, ce qui a entraîné l’arrêt précoce de l’essai, nous sommes donc très reconnaissants pour cette bonne nouvelle !

Ces données soutiennent davantage l’idée que la réduction de la protéine huntingtine semble être assez sûre chez les personnes sur la période de l’essai, ce qui correspond à d’autres résultats d’essais cliniques pour différentes thérapies de réduction de la huntingtine. Encore une fois, de bonnes nouvelles pour toute la communauté !

À la dose la plus élevée de SKY-0515 testée, Skyhawk rapporte que les niveaux de la protéine huntingtine étendue ont été réduits d’environ 60 %. Le médicament a également réduit les niveaux de la molécule d’ARN messager codant pour PMS1 d’environ 25 %. Bien que ces deux mesures aient été basées sur des échantillons prélevés dans le sang, SKY-0515 aurait été capable d’atteindre le cerveau, ce qui est essentiel pour un traitement de la MH.

Il est important de noter que SKY-0515 dose tout le corps. Bien qu’une grande partie de la recherche sur la MH se concentre principalement sur le cerveau, nous savons qu’il y a des effets ailleurs dans le corps. Cela peut être essentiel pour traiter la MH, car chaque cellule du corps exprime la huntingtine toxique dans la MH.

Dans un petit groupe de participants qui ont été suivis pendant une période allant jusqu’à 9 mois, Skyhawk rapporte que les personnes prenant SKY-0515 ont montré des améliorations moyennes sur l’échelle composite d’évaluation de la maladie de Huntington (cUHDRS), une mesure qui combine la motricité, la pensée et la fonction quotidienne. Lorsque ces résultats ont été comparés aux données de vastes études observationnelles, les personnes recevant SKY-0515 semblaient mieux se porter que ce à quoi on pourrait généralement s’attendre sur la même période si elles ne prenaient pas le médicament.

Les lecteurs astucieux de HDBuzz auront remarqué qu’il s’agit d’un type de comparaison similaire à celui qui a été fait pour les données de l’essai clinique AMT-130, qui a été controversé parmi certains chercheurs sur la MH. Cela dit, la direction du changement apparent dans cUHDRS est encourageante, mais des études plus vastes et plus longues sont nécessaires pour déterminer si ces changements reflètent un effet mesurable significatif. À l’avenir, des comparaisons seront probablement faites entre les groupes dosés et les groupes placebo dans le même essai.

Mises en garde importantes à garder à l’esprit

Il est important de noter que les informations contenues dans le communiqué sont assez limitées. Tout ce qui a été partagé jusqu’à présent est un communiqué de presse avec des données partielles, et les résultats ne sont pas encore parus dans un forum scientifique évalué par des pairs. Cela signifie que la communauté de recherche au sens large ne peut pas évaluer indépendamment les résultats.

Il y a plusieurs raisons d’interpréter ces résultats avec prudence :

• Petits nombres : ce rapport est avare en détails et l’analyse cUHDRS comprend des données provenant de seulement 17 participants qui ont reçu le médicament pendant 9 mois. Il est donc difficile de déterminer les effets secondaires possibles, peu courants ou à long terme.
• Accent sur la sécurité, pas sur les avantages : ces résultats ne nous disent pas si SKY-0515 affecte la biologie ou les symptômes de la MH de quelque manière que ce soit, seulement qu’il semble être sûr.
• Science par communiqué de presse : sans accès aux données sous-jacentes, les conclusions que nous tirons reposent uniquement sur le résumé de l’entreprise.

Aucun de ces points n’est nécessairement inhabituel, ils font simplement partie du fonctionnement du développement précoce des médicaments. Mais ils constituent un contexte important pour interpréter l’annonce.

Que se passe-t-il ensuite ?

Skyhawk a déjà un essai de phase 2/3 en cours, appelé FALCON-HD. Bien que cette étude ait commencé avec 12 sites en Australie et en Nouvelle-Zélande, Skyhawk prévoit de continuer à ouvrir des sites d’essai dans d’autres pays. Plus de 90 participants ont déjà reçu au moins une dose de SKY-0515.

FALCON-HD recrute des personnes atteintes de la MH de stade 2 et de stade 3 précoce et vise à inclure environ 520 participants au total. Les personnes qui participent sont affectées au hasard pour recevoir soit SKY-0515, soit un placebo, et ni les participants ni les chercheurs ne savent qui reçoit quel traitement. SKY-0515 est pris sous forme de pilule une fois par jour, à l’un des trois niveaux de dose différents, pendant au moins 12 mois.

En plus de surveiller la sécurité, l’étude est conçue pour voir comment SKY-0515 se comporte dans le corps et s’il a des effets mesurables sur les signes et les symptômes de la MH. Les chercheurs examinent également les marqueurs biologiques pour déterminer si le médicament affecte les niveaux de protéines huntingtine et PMS1.

En résumé

Il est encourageant de voir de nouvelles idées thérapeutiques pour la MH atteindre les tests sur l’homme, et les données de sécurité de phase 1 sont une base nécessaire pour tous les progrès futurs.

SKY-0515 ajoute à la diversité et à la concurrence dans le paysage clinique de réduction de la huntingtine, qui comprend des médicaments de plus de 8 entreprises différentes, un nombre énorme pour une maladie rare ! Il complète d’autres efforts qui ciblent la huntingtine de différentes manières, tous vers nos objectifs de trouver des approches qui peuvent profiter en toute sécurité et efficacement aux personnes vivant avec la MH.

Cela offre non seulement plus d’options à l’avenir, car toutes les personnes ne répondent pas aux médicaments de la même manière, mais plus de médicaments de réduction sur le marché entraîneront (espérons-le) une tarification concurrentielle des médicaments.

HDBuzz continuera de suivre de près les développements et de faire rapport lorsque des données plus détaillées seront disponibles.

Résumé

• Données de sécurité précoces encourageantes : Skyhawk Therapeutics rapporte que son médicament oral de modulation de l’épissage SKY-0515 a été généralement bien toléré dans une étude de phase 1, y compris chez les personnes atteintes de la MH.
• Réduction de la huntingtine observée : À la dose la plus élevée testée, SKY-0515 a réduit les niveaux de protéine huntingtine étendue d’environ 60 % dans le sang, et a également abaissé l’ARN messager de PMS1, un gène lié à l’expansion somatique et à l’apparition de la MH.
• Différent des approches passées : Contrairement aux ASO ou aux thérapies géniques, SKY-0515 est une pilule à prise unique quotidienne qui atteint le cerveau et dose tout le corps, ajoutant de la diversité au paysage de réduction de la huntingtine.
• Optimisme prudent : Un nombre limité de participants et des données provenant uniquement de communiqués de presse signifient qu’il est trop tôt pour tirer des conclusions sur les avantages, mais les résultats soutiennent la poursuite des essais plus vastes et plus longs.

En savoir plus

Le communiqué de presse original et la lettre à la communauté se trouvent ci-dessous et sur le site Web de Skyhawk.