Un accroc dans la maille révèle pourquoi les modèles de séquences d’ADN sont importants dans la maladie de Huntington

Pour les personnes situées dans la « zone grise » de la MH, entre 36 et 39 répétitions, il est essentiel de comprendre quand les symptômes peuvent apparaître et de quel type ils peuvent être. Une nouvelle étude met en lumière différents modèles de séquences présents qui peuvent aider à expliquer pourquoi certaines personnes ayant la même taille de répétition CAG ont des trajectoires de maladie si différentes. Examinons ce qu’ils ont découvert.

Génétique de la MH 101

Chez l’humain, tout le monde possède une portion des lettres génétiques C-A-G dans le gène de la huntingtine (HTT). Dans la maladie de Huntington (MH), lorsque cette portion s’étend au-delà de 40 répétitions, les symptômes de la MH se développent généralement à un moment donné de la vie de cette personne.

Il existe également une zone grise déroutante de répétitions entre 36 et 40 où certaines personnes développent la MH, tandis que d’autres ne présentent jamais de symptômes clairs. Pour compliquer les choses, ce n’est pas seulement le nombre de répétitions C-A-G qui compte pour le moment où les personnes commencent à développer des symptômes, mais aussi la séquence exacte des lettres génétiques elle-même ! Une équipe de scientifiques de Vancouver et de Paris a étudié la séquence de lettres d’ADN de personnes ayant des répétitions CAG dans la plage de 36 à 42 et a découvert comment le nombre de répétitions et le modèle de séquence peuvent façonner l’apparition et la progression de la MH.

Un accroc dans la maille : comment les modèles de séquences façonnent la MH

Imaginez la séquence de répétition C-A-G comme un motif cousu, chaque « point » ou maille représentant des lettres d’ADN (A, C, G et T) répétées pour former un long fil uniforme. Cependant, le gène HTT n’est pas seulement constitué de points C-A-G. Juste à côté de la portion C-A-G, une deuxième région cousue est tricotée selon un motif différent, en utilisant des répétitions C-C-G. Ensemble, celles-ci forment un motif combiné plutôt qu’un seul bloc ininterrompu. Ces motifs sont tricotés ensemble pour former la première partie du gène HTT. De petites variations ou « accrocs » sont souvent tissées, un peu comme l’utilisation d’un fil de couleur différente pour un point occasionnel. Ces variations ne modifient pas en fin de compte le matériau final (protéine HTT), mais elles ont d’énormes implications quant au moment où les personnes commencent à présenter des symptômes. Au fil des ans, les scientifiques ont déchiffré certains motifs courants en étudiant de nombreuses personnes atteintes de la MH. Examinons de plus près les motifs que nous connaissons déjà.

Régulier : il s’agit du motif le plus courant, où la portion C-A-G est interrompue par un accroc C-A-A. La portion C-C-G voisine est également interrompue par un accroc C-C-A. Ces accrocs ou interruptions divisent le motif en segments plus courts et sont généralement associés à une apparition des symptômes plus tardive et plus prévisible pour une longueur de répétition C-A-G donnée.

Perte d’interruption (LOI) : dans ce motif, les répétitions C-A-A et C-C-A sont toutes deux dépourvues de leurs interruptions. Il existe un long fil uniforme ininterrompu de portion C-A-G suivi d’une portion C-C-G ininterrompue. Ce motif cousu devient plus sujet à l’effilochage et, lorsque la cellule essaie de résoudre ces problèmes, il peut devenir de plus en plus long à mesure que le fil d’ADN se défait plus facilement. Les personnes atteintes de ce motif développent des symptômes des années plus tôt que prévu en fonction de la longueur de leur répétition C-A-G seule.

Perte d’interruption C-C-G (CCG-LOI) : dans ce motif, la portion de répétition C-A-G a toujours un seul accroc C-A-A, mais le reste de la séquence C-C-G est ininterrompu. Cela montre que les changements ne doivent pas nécessairement affecter les deux parties du fil global de la même manière. Ce motif a également été lié à une apparition plus précoce des symptômes. La modification d’une seule section ou la présence d’un seul accroc peut encore avoir de grandes répercussions !

Lire le motif, pas seulement compter les points

Depuis des décennies, les tests génétiques pour la MH se sont concentrés sur le comptage du nombre de répétitions, mesurant essentiellement la longueur du motif cousu sans regarder comment le motif lui-même est tissé. Les tests actuels peuvent manquer des interruptions et des variations dans les régions C-A-G et C-C-G voisines, ce qui signifie que deux personnes ayant le même nombre de répétitions peuvent avoir des motifs complètement différents influençant l’âge d’apparition des symptômes et la progression de leur maladie.

Pour vraiment comprendre comment ces motifs de couture affectent la MH, les chercheurs ont examiné de près le motif exact de la séquence de répétition HTT dans l’ADN de 328 personnes ayant des longueurs de répétition CAG comprises entre 36 et 42. Ils ont combiné les données de deux grandes cohortes : 162 personnes de France et 166 de Vancouver et de centres internationaux affiliés. Ensemble, cela a créé l’un des plus grands ensembles de données à se concentrer spécifiquement sur cette zone dite grise CAG et sur les plus petites répétitions CAG.

L’équipe a utilisé une technologie de séquençage à haute résolution. Imaginez que vous défassiez un pull ou un chapeau en tricot entier et que vous vérifiiez quel motif de point était présent lors de sa fabrication. Le séquençage peut révéler des interruptions et des variations dans les portions C-A-G et C-C-G. Lorsque les chercheurs ont examiné les personnes de la cohorte française dans la zone grise (36 à 39 répétitions, un total de 68 personnes), près de 27 % (19 sur 68) des personnes portaient un motif de couture irrégulier plutôt que le motif standard.

Les méthodes existantes peuvent sous-estimer la longueur des répétitions CAG ininterrompues, de sorte que la présence ou l’absence d’un point d’arrêt a des conséquences. Dans 11 des 19 cas, la connaissance du motif réel aurait fait passer les personnes de la catégorie de la zone grise à une zone à risque plus élevé en termes d’apparition des symptômes et de la maladie.

Un nouveau motif se révèle

Les chercheurs ont également identifié un nouveau motif et une nouvelle séquence qu’ils ont appelés perte d’interruption CAG (CAG-LOI). Cinq personnes avaient une interruption dans la portion de répétition C-C-G, mais pas dans la portion CAG, ce qui signifie que la portion de répétition CAG n’a pas d’accrocs. C’est la première fois que ce motif est trouvé et il souligne l’importance d’examiner directement la séquence de répétition !

Ce que les motifs de couture révèlent sur les symptômes

Les personnes porteuses des motifs de perte d’interruption (sans accrocs) ont développé des symptômes moteurs beaucoup plus tôt que les personnes ayant la séquence régulière. Par rapport aux modèles de prédiction courants basés sur la longueur de la répétition seule, l’apparition des symptômes chez ces personnes s’est produite près de 13 ans plus tôt que prévu. Cependant, cet effet était plus fort pour les longueurs CAG plus importantes (CAG 39-42) et près de la moitié des personnes dans la plage CAG 36-38 étaient symptomatiques quel que soit leur motif de séquence.

L’étude ne s’est pas arrêtée au moment où les symptômes commencent. En suivant les personnes au fil du temps, les chercheurs ont montré que les variations dans la séquence influencent également la façon dont la maladie progresse. Les personnes ayant les motifs de perte d’interruption ont connu une aggravation plus rapide des symptômes moteurs, les scores moteurs augmentant presque deux fois plus vite que chez les personnes ayant la séquence régulière. Les mesures de la vitesse de la pensée ont également diminué plus rapidement dans ce groupe, ce qui suggère que les différences de séquence d’ADN affectent plus que simplement le mouvement.

Pourquoi le motif du point est important pour les tests, le conseil génétique et les essais cliniques

Pour les personnes vivant dans la zone grise CAG de la MH, l’incertitude fait depuis longtemps partie de l’expérience. Un résultat montrant 36 à 39 répétitions CAG peut soulever des questions difficiles : Des symptômes se développeront-ils ? Si oui, quand ? Et à quoi pourrait ressembler la maladie ? Cette étude aide à expliquer pourquoi il est souvent si difficile de répondre à ces questions. Les tests génétiques standard se concentrent sur le comptage des répétitions, mais ils ne révèlent pas comment la séquence est cousue ensemble. Comme le montre cette étude, les personnes dans la zone grise peuvent porter des motifs de séquence qui peuvent faire apparaître les symptômes plus tôt et influencer la rapidité avec laquelle la maladie progresse.

Pour le conseil génétique, en particulier pour les personnes qui subissent des tests prédictifs, savoir quand elles pourraient potentiellement avoir des symptômes pourrait être essentiel pour planifier leur vie. Deux personnes ayant le même nombre de CAG peuvent être confrontées à des risques très différents selon leur motif de séquence sous-jacent. L’intégration d’informations sur la séquence pourrait aider à fournir des discussions plus claires et plus personnalisées sur le risque, le moment et les attentes, en particulier près des plages de coupure traditionnelles.

Ces résultats pourraient également avoir des implications importantes pour les essais cliniques. Souvent, les études s’appuient sur la longueur de la répétition CAG pour définir l’admissibilité et estimer le stade de la maladie. Si les motifs de séquence affectent à la fois l’apparition et la progression, le regroupement des participants par nombre de répétitions seul peut involontairement mélanger des personnes ayant des trajectoires de maladie très différentes. La lecture plus attentive du motif de point CAG pourrait améliorer la façon dont les essais sont conçus, interprétés et comparés.

La biologie de la MH est complexe !

Enfin, ce travail renforce un message plus large qui émerge de la recherche sur la MH. La biologie du gène HTT, son motif de séquence et la façon de prédire quand quelqu’un commencera à avoir des symptômes sont tous des facteurs extrêmement complexes qui font l’objet d’une enquête. Il est important de noter que le gène HTT n’est pas le seul facteur déterminant le moment où une personne aura des symptômes. Des décennies de recherche ont montré que d’autres gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et connus sous le nom de modificateurs génétiques peuvent affecter l’âge d’apparition. Les modificateurs génétiques sont un facteur que cette étude n’évalue pas. Ce n’est pas seulement le motif ou la variation de séquence dans le gène HTT qui sont importants, mais aussi le motif d’autres gènes qui fabriquent des protéines de réparation de l’ADN !

À mesure que les outils de séquençage deviennent plus accessibles et moins chers, le fait de dépasser les simples nombres de répétitions pour mieux comprendre les motifs de séquence peut aider à réduire l’incertitude, à améliorer la prédiction et, en fin de compte, à améliorer les soins aux personnes qui naviguent dans un diagnostic de maladie de Huntington.

Les principaux points à retenir

• La « zone grise » CAG : les personnes ayant des répétitions CAG 36-39 se trouvent dans une « zone grise » de la maladie de Huntington et peuvent avoir des âges d’apparition et des symptômes très différents.
• La méthode : des chercheurs de Vancouver et de France ont utilisé le séquençage de l’ADN pour lire le motif ou la séquence exacts de personnes ayant des CAG 36-42, révélant des changements que les tests standard de comptage des répétitions manquent habituellement.
• Le motif de séquence est important : les interruptions ou les « accrocs » et la perte de ceux-ci dans les portions de répétition C-A-G et de répétition C-C-G jouent un rôle majeur quant au moment où les symptômes commencent, la perte d’interruptions entraînant un âge d’apparition plus précoce.
• Pourquoi examiner le motif ?: les personnes dans la plage de répétition CAG 36-39 peuvent porter des variantes de séquence que les tests génétiques standard manquent. Les personnes qui n’avaient pas les interruptions ont montré une aggravation plus rapide des symptômes moteurs et un déclin plus rapide de la vitesse de la pensée après le début des symptômes.
• En résumé : la lecture de la séquence d’ADN complète pourrait améliorer le conseil génétique, affiner la prédiction de la maladie et aider à concevoir de meilleurs essais cliniques.