Roche met fin à deux programmes de médicaments contre la maladie de Huntington après des résultats décevants

Aujourd’hui, Roche a annoncé dans une lettre à la communauté une nouvelle difficile pour la communauté de la maladie de Huntington (MH), mettant fin à deux programmes cliniques distincts après l’émergence de nouvelles données issues d’études en cours.

L’annonce la plus importante concerne GENERATION HD2, l’essai clinique de phase II évaluant le tominersen, une thérapie abaissant la huntingtine totale, chez des personnes atteintes de MH précoce. L’étude a révélé que le tominersen ne semblait pas améliorer les symptômes ni ralentir la progression de la maladie et n’a donc pas atteint l’un de ses principaux critères d’évaluation primaires.

Roche a également annoncé l’arrêt de POINT-HD, une première étude chez l’humain du médicament RG6496, conçu pour abaisser sélectivement la huntingtine expansée. Des études animales ont indiqué que le médicament ne serait pas adapté au dosage à long terme requis pour le traitement dans les essais cliniques.

Il est important de noter que dans aucun des deux cas, la décision de clore l’essai n’était liée à la sécurité des participants à l’essai, ce qui constitue une lueur d’espoir dans cette triste nouvelle. Bien que les annonces aient eu lieu en même temps, Roche a souligné qu’il s’agit de décisions non liées basées sur des ensembles de données différents. Voyons ce que nous avons appris de cette mise à jour et quelles informations sont encore à venir.

Tominersen – le premier médicament ayant démontré qu’il abaisse la huntingtine chez l’humain

D’abord, un bref récapitulatif sur le médicament testé dans GENERATION-HD2. Le tominersen est un médicament abaissant la huntingtine administré par ponction lombaire. C’est un type de médicament appelé oligonucléotide antisens, ou ASO, qui abaisse les niveaux des protéines huntingtine normale et expansée, également appelé abaissement de la huntingtine totale. C’était le premier médicament à montrer qu’abaisser la huntingtine était possible chez l’humain mais il a eu son lot de défis au fur et à mesure de sa progression dans les tests cliniques.

Une étude de phase 3, appelée GENERATION HD1, a testé le tominersen mais a été interrompue prématurément en 2021 après qu’un comité indépendant d’examen des données a constaté que les risques pour la sécurité l’emportaient sur les bénéfices potentiels dans le groupe de participants à l’essai évalué. Cependant, une analyse après coup des données générées dans cet essai, connue sous le nom d’analyse post hoc, a suggéré que certains groupes de participants, en particulier les personnes plus jeunes avec une maladie moins avancée et des nombres CAG plus faibles, pourraient bénéficier d’une dose plus faible ou moins fréquente.

La meilleure façon de prouver que les résultats de l’analyse de sous-groupe étaient réels était de faire un autre essai. Donc, même si cet essai ne nous a pas donné les résultats que nous espérions, cette découverte importante a suscité un regain d’intérêt pour l’étude du tominersen et le lancement d’un nouvel essai appelé GENERATION HD2.

L’essai GENERATION-HD2 était une étude de phase 2 contrôlée par placebo testant initialement 2 doses de tominersen, mais s’est ensuite concentré uniquement sur la dose plus élevée de 100 mg par rapport au placebo. L’essai cherchait à déterminer si le tominersen était capable d’influencer les biomarqueurs de la MH, notamment la huntingtine et la chaîne légère des neurofilaments (NfL), cette dernière étant un indicateur de la santé cérébrale. De manière cruciale, cet essai a également été conçu pour déterminer si le tominersen pouvait ralentir la progression de la maladie, telle que mesurée par l’échelle composite d’évaluation unifiée de la maladie de Huntington (cUHDRS) et la capacité fonctionnelle totale (TFC), des mesures importantes de nombreux signes et symptômes différents de la MH.

Le tominersen abaisse la huntingtine, mais ne semble pas ralentir la progression de la maladie

Le résultat principal de cette dernière mise à jour sur GENERATION HD2 est décevant, mais il y a quelques résultats encourageants dans la mise à jour de Roche.

Il est important de noter que le médicament semblait faire exactement ce pour quoi il avait été conçu biologiquement. Les participants recevant le tominersen ont eu des réductions significatives des niveaux de la protéine huntingtine expansée dans le liquide céphalorachidien (LCR) qui baigne le cerveau, ainsi que des réductions de NfL dans le LCR et le plasma sanguin, indiquant que la santé cérébrale semblait s’améliorer. Nous n’avons pas encore appris les détails précis de l’ampleur exacte du changement de chacun de ces biomarqueurs, mais nous l’apprendrons espérons-le dans les prochaines mises à jour.

Roche a également signalé qu’aucun nouveau problème de sécurité n’est apparu pendant l’étude, ce qui est une bonne nouvelle.

Cependant, malgré ces changements encourageants des biomarqueurs, les personnes recevant le tominersen ne semblaient pas connaître un ralentissement de la progression de la maladie par rapport à celles recevant le placebo pendant la durée de l’étude. Les critères d’évaluation cliniques de l’étude, y compris les améliorations espérées de cUHDRS et TFC à 16 mois, n’ont pas été atteints. En conséquence, Roche a décidé d’arrêter le développement du tominersen.

En fin de compte, il s’agit d’un arrêt complet de ce médicament pour les tests et le traitement de la MH par Roche, ce qui signifie qu’il n’y aura pas de dosage en ouvert ni d’utilisation compassionnelle de ce médicament. Toute personne qui a participé ou participe à un essai pour le tominersen et qui a des questions supplémentaires devrait contacter son centre d’étude et son neurologue pour obtenir du soutien et discuter d’un plan de transition.

Qu’est-ce que cela signifie pour les autres approches d’abaissement de la huntingtine ?

C’est une nouvelle décevante, en particulier pour les centaines de familles qui ont participé à l’étude et les nombreuses autres qui ont suivi l’histoire du tominersen au cours de la dernière décennie. Cependant, il est important que nous soyons prudents quant à ce que ces résultats nous disent et ne nous disent pas.

Cette étude suggère que le degré d’abaissement de la huntingtine expansée et les changements de NfL obtenus en environ 16 mois dans cet essai n’étaient peut-être pas suffisants pour ralentir de manière significative la progression de la MH. Mais cela ne signifie pas nécessairement que l’abaissement de la huntingtine ne peut pas ralentir la MH.

Il reste encore de nombreuses questions sans réponse.

• La quantité d’abaissement de la huntingtine était-elle suffisante dans les régions cérébrales qui comptent le plus ?
• Le traitement a-t-il été commencé assez tôt ?
• 16 mois sont-ils suffisants pour détecter des changements dans une maladie qui progresse très lentement ?
• Certains participants ont été traités pendant beaucoup plus longtemps – comment ce médicament a-t-il fonctionné pour eux sur une période plus longue ?
• Une approche différente d’abaissement de la huntingtine, comme un modulateur d’épissage ou une thérapie génique, pourrait-elle produire des résultats différents ?

Ces questions restent ouvertes.

Plusieurs autres thérapies abaissant la huntingtine actuellement en développement utilisent différentes technologies, stratégies de dosage ou méthodes d’administration. Certaines études, notamment le programme de thérapie génique AMT-130 d’uniQure, ont suggéré que tout effet clinique pourrait prendre plusieurs années à apparaître.

Pour cette raison, et avec les informations limitées dont nous disposons jusqu’à présent, nous interprétons les résultats de GENERATION HD2 dans le contexte de ce médicament spécifique, de cette dose et de cette conception d’étude plutôt que comme un verdict sur l’abaissement de la huntingtine dans son ensemble. L’ensemble complet des données n’a pas encore été publié, et Roche indique que d’autres analyses seront présentées lors de futures réunions scientifiques.

POINT-HD prend également fin

La lettre de Roche à la communauté a également annoncé aujourd’hui l’arrêt du développement du RG6496, un médicament expérimental conçu pour abaisser sélectivement uniquement la copie expansée du gène de la huntingtine chez les personnes porteuses d’un SNP particulier – un petit changement de lettre d’ADN que certaines personnes atteintes de MH ont dans leur gène expansé. Comme le tominersen, le RG6496 était également un ASO administré par ponction lombaire. Une petite étude de sécurité de phase 1 avait commencé à tester ce médicament, dosant ses premiers participants fin 2025.

Une grande différence entre le tominersen et le RG6496 est que la décision de mettre fin à ce programme n’était pas basée sur les résultats des personnes participant à l’essai. POINT-HD n’avait que récemment commencé à recruter des participants, avec seulement trois personnes ayant reçu une dose unique jusqu’à présent, dont aucune n’avait subi d’effets secondaires négatifs à ce jour.

Parallèlement à cette étude chez l’humain, Roche menait des études animales à long terme pour déterminer si un traitement à long terme avec des doses répétées serait sûr. Les études animales sont souvent réalisées par les entreprises pendant que les essais sont menés pour continuer à en apprendre davantage sur un médicament tout en le mettant à disposition de la communauté aussi rapidement que possible. Si elles en apprennent davantage qui aurait un impact sur leur approche, elles peuvent ajuster ou arrêter l’essai dans lequel le médicament est testé. Dans ce cas, ces études animales simultanées ont identifié des résultats qui ont amené Roche à conclure que le médicament ne pourrait pas être développé comme un traitement pouvant être administré avec un dosage à long terme.

Bien que Roche ait déclaré qu’il n’y a pas de problèmes de sécurité majeurs pour les personnes recevant une dose unique, l’entreprise a décidé d’arrêter le programme car un traitement répété ne serait plus possible. Les participants déjà inscrits continueront de recevoir un suivi de surveillance. Roche n’a pas encore publié d’informations détaillées sur les résultats de l’étude animale.

Une énorme contribution de la communauté MH

Les essais cliniques sont parmi les expériences scientifiques les plus vastes, les plus longues et les plus coûteuses jamais entreprises, nécessitant un engagement énorme de la part des chercheurs qui les mènent et des familles qui y participent. Ils nécessitent des années de travail de la part des chercheurs, des cliniciens, des partenaires industriels et, surtout, de centaines de volontaires et de leurs familles qui choisissent de participer bien qu’il n’y ait aucune garantie qu’un traitement fonctionnera.

Plus de 1 500 familles MH ont contribué aux programmes d’abaissement de la huntingtine de Roche depuis le début des premières études sur le tominersen il y a plus de dix ans. Bien que la nouvelle d’aujourd’hui soit profondément décevante, il est important de se rappeler alors que nous digérons tous cette nouvelle que ces contributions ont fondamentalement fait progresser le domaine. Ces études ont prouvé que la protéine huntingtine peut être mesurée et abaissée en toute sécurité chez l’humain, ont soutenu le développement et la validation de biomarqueurs qui sont maintenant utilisés dans toute la recherche sur la MH, et ont généré une énorme quantité de connaissances qui influenceront la conception de futures thérapies.

Chaque essai clinique, quel que soit son résultat, nous apprend quelque chose. Parfois, les leçons sont exactement ce que les chercheurs espéraient trouver ; parfois, elles révèlent qu’une approche prometteuse doit être affinée ou qu’une stratégie différente peut être nécessaire. Bien que cette nouvelle soit très décevante, il n’y a pas d’étude ratée. Les chercheurs acquièrent des connaissances précieuses de chaque étude, de chaque participant à l’essai et de chaque point de données. Donc aucun effort n’est gaspillé. Chaque étude rapproche le domaine de la MH d’un pas vers la compréhension de la façon de développer des traitements qui modifient vraiment le cours de la maladie.

L’équipe HDBuzz et la communauté MH au sens large doivent une énorme dette de gratitude à chaque participant, membre de la famille, coordinateur d’étude et clinicien qui a rendu ces programmes possibles. Les progrès dans la recherche sur la MH reposent sur votre générosité, votre courage et votre engagement.

Perspectives

Bien que cela marque la fin de deux programmes, ce n’est pas la fin du développement thérapeutique de la MH chez Roche. L’entreprise indique que son programme de thérapie génique, RG6662 (anciennement développé par Spark Therapeutics), se poursuit sans changement, et l’entreprise reste engagée à explorer de multiples approches thérapeutiques pour la MH.

Roche s’est engagée à partager les données complètes lors de futures réunions médicales. HDBuzz continuera de suivre cette histoire au fur et à mesure que davantage de données et de nouvelles sur cette mise à jour seront disponibles.

Résumé :

• Roche a arrêté le développement des médicaments abaissant la huntingtine, le tominersen et le RG6496.
• Dans l’essai GENERATION HD2, le tominersen a abaissé la huntingtine et amélioré les mesures de biomarqueurs, mais ne semblait pas ralentir la progression de la maladie.
• La décision d’arrêter le RG6496 n’était pas liée aux résultats du tominersen et était basée sur les résultats d’études animales à long terme, et non sur les données de sécurité ou d’efficacité des participants à l’essai.
• Ces résultats n’excluent pas l’abaissement de la huntingtine en tant que stratégie thérapeutique. De nombreuses questions subsistent concernant le moment, la dose, l’administration et la question de savoir si d’autres approches d’abaissement de la huntingtine pourraient produire des résultats différents.
• Bien que décevants, ces programmes ont transformé la recherche sur la MH en démontrant que la huntingtine peut être abaissée chez l’humain et en générant des connaissances qui éclaireront la prochaine génération d’essais cliniques.
• Roche reste engagée dans le développement d’approches thérapeutiques pour la MH et son programme de thérapie génique pour le RG6662 (anciennement développé par Spark Therapeutics) se poursuit sans changement.