La réparation de l’ADN dans la maladie de Huntington : Pas à la hauteur ?

Les scientifiques s’efforcent de comprendre certains des premiers changements dans la réparation de l’ADN causés par la maladie de Huntington (MH) – des connaissances qui pourraient aider à découvrir de nouvelles thérapies et de nouveaux moyens de cibler l’expansion somatique, un facteur clé de la progression de la maladie. Une molécule qui aide à réparer les dommages causés à l’ADN – appelée PAR – est plus faible que prévu chez les personnes porteuses du gène de la maladie de Huntington. Cela suggère que les cellules peuvent avoir du mal à réparer correctement leur ADN à la suite de l’usure naturelle qui se produit tous les jours sur l’ADN. Ces résultats pourraient avoir des implications sur les changements dans le processus de réparation de l’ADN qui entraînent l’instabilité somatique. La découverte pourrait aider les chercheurs à explorer de nouveaux moyens de protéger les cellules cérébrales en stimulant les systèmes de réparation naturels des cellules.

Mutations et réparations génétiques

Le terme « mutation génétique » est souvent utilisé, mais que signifie-t-il réellement ? En bref, une mutation génétique est une modification des lettres de l’ADN – le manuel d’instructions de la cellule pour la construction des protéines. Ces changements peuvent modifier la façon dont le code génétique est lu et utilisé par les cellules, perturbant parfois la fonction des protéines, les machines moléculaires de la cellule. Un exemple frappant est celui des mutations du gène HTT, qui perturbe considérablement l’activité de la protéine codée, ce qui entraîne la maladie de Huntington.

Alors que la mutation à l’origine de la maladie de Huntington est héritée à la naissance, nos cellules accumulent également de nouvelles mutations au fur et à mesure que nous vieillissons. Les conséquences de ces mutations aléatoires liées à l’âge sont difficiles à prévoir, mais en général, elles contribuent aux maladies liées à l’âge comme le cancer et la neurodégénérescence. Heureusement, ces mutations liées à l’âge sont normales et sont pour la plupart réparées et corrigées avant qu’elles ne causent des problèmes.

Malheureusement, ce processus ne fonctionne pas correctement dans le cas de la maladie de Huntington. Des études antérieures ont montré que les cellules des personnes porteuses du gène de la maladie de Huntington ont tendance à accumuler davantage de mutations au cours de leur vie, probablement en raison d’un mécanisme de réparation de l’ADN défectueux. Les défaillances du mécanisme de réparation de l’ADN entraînent une expansion somatique, un processus biologique qui augmente la longueur de la répétition CAG dans le gène HTT dans certaines cellules au fil du temps. Une nouvelle étude dirigée par le Dr Ray Truant et son équipe de l’université McMaster a examiné comment la mutation HD perturbe la réparation de l’ADN et a identifié un suspect principal : une PARylation défectueuse.

Un correcteur orthographique en panne

Les cellules sont équipées de systèmes sophistiqués pour réparer les dommages causés à l’ADN, et l’une des voies clés est la PARylation. La PARylation consiste à construire de longues chaînes d’une molécule appelée PAR (Poly-ADP-Ribose) sur les régions de l’ADN endommagé. Ces longues chaînes agissent comme des poignées moléculaires sur lesquelles les enzymes de réparation de l’ADN peuvent s’accrocher et commencer à réparer l’ADN. En ce sens, les chaînes de PAR sont comme les lignes rouges dans un document Word qui mettent en évidence les fautes d’orthographe. Toutefois, à l’instar d’un correcteur orthographique défectueux, les cellules HD ne présentent pas un grand nombre de ces lignes rouges en dépit d’un plus grand nombre de mutations.

Pour étudier la question, l’équipe de Truant a d’abord analysé la quantité de chaînes PAR dans le liquide céphalo-rachidien, une substance qui baigne le cerveau, des personnes atteintes de la maladie de Huntington. Étant donné que les chaînes PAR sont produites en réponse à des lésions de l’ADN et que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent des niveaux plus élevés de lésions de l’ADN, ils s’attendaient à trouver plus de chaînes PAR.

Cependant, ce qu’ils ont découvert les a surpris : les personnes atteintes de la maladie de Parkinson avaient moins de chaînes PAR. Ce paradoxe a ensuite été examiné en utilisant des cellules de personnes atteintes de la maladie de Parkinson, qui ne présentaient pas de niveaux élevés de chaînes PAR malgré des niveaux élevés de lésions de l’ADN. Ces résultats suggèrent que le mécanisme de construction des chaînes PAR, et donc de réparation de l’ADN, n’est peut-être pas en mesure de répondre à la demande !

Pas sur PAR

Pourquoi y a-t-il moins de chaînes PAR dans les cellules HD alors que l’ADN est plus endommagé ? Pour comprendre pourquoi, les chercheurs ont dû examiner la machinerie protéique sous-jacente. La PARylation repose sur deux enzymes clés : PARP, qui construit les chaînes PAR pour initier la réparation de l’ADN, et PARG, qui les coupe une fois les réparations terminées.

Les chercheurs ont donc posé la question suivante : la PARG est-elle trop active ? Ou bien la PARP est-elle moins performante ? Après une analyse biochimique minutieuse, ils ont découvert que cette dernière hypothèse semblait être la bonne : l’activité de la PARP semble être réduite dans les cellules HD, ce qui explique la pénurie de chaînes PAR et peut-être l’augmentation des taux de mutation.

L’équipe s’est ensuite intéressée à la protéine HTT. La protéine HTT agissant comme un échafaudage, se liant à de nombreuses autres protéines, ils se sont demandés si la version mutée à l’origine de la MH pouvait interférer avec l’interaction de la HTT avec les protéines PARylées. Étant donné que les chaînes PAR se forment également sur les protéines en plus de l’ADN, ils ont comparé les protéines avec lesquelles l’HTT est connue pour interagir aux protéines connues pour être PARylées. Ils ont constaté que près de la moitié des protéines avec lesquelles HTT interagit sont également PARylées.

Cela laisse supposer que l’HTT elle-même pourrait être modifiée par la PAR. Si c’est le cas, et que ce processus est modifié par une HTT mutante, cela pourrait expliquer les différences dans les chaînes PAR qu’ils ont observées dans les cellules HD.

Chaînes HTT et PAR

Pour vérifier si HTT interagit avec les chaînes PAR, l’équipe a utilisé un microscope de haute technologie pour repérer les endroits où HTT et les chaînes PAR se trouvent dans les cellules vivantes. Bien que les chaînes PAR et HTT ne se chevauchent pas la plupart du temps, elles se chevauchent sur les chromosomes lorsque les cellules se divisent.

En outre, lorsqu’ils ont arrêté la production de chaînes PAR en bloquant l’activité PARP, les HTT ne se chevauchaient plus, ce qui suggère que les chaînes PAR pourraient guider les HTT vers les chromosomes pendant la division cellulaire. Bien que l’importance du chevauchement des chaînes HTT et PAR pendant la division cellulaire n’ait pas été étudiée plus avant, cela suggère qu’il pourrait y avoir une interaction fonctionnelle entre elles !

Pour renforcer leur argumentation, les chercheurs ont utilisé quelques techniques supplémentaires pour confirmer l’interaction entre les chaînes HTT et PAR. Tout d’abord, ils ont examiné de près la structure moléculaire de la protéine HTT et ont trouvé de nombreuses fentes qui semblaient pouvoir accueillir une chaîne PAR. Ensuite, à l’aide d’un microscope à haute résolution, ils ont visualisé directement les chaînes PAR produites par la PARP en présence et en l’absence de HTT. Ils ont remarqué que la PARP produisait des chaînes PAR beaucoup plus élaborées en présence de HTT, ce qui suggère que HTT stimule l’activité de la PARP. Il est important de noter que les formes mutantes de HTT n’avaient aucun effet stimulant sur l’activité de la PARP, ce qui pourrait expliquer la production réduite de chaînes PAR chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington.

Implications pour la MH et au-delà

Ces résultats dressent un tableau clair : dans les cellules dépourvues du gène HD, la protéine HTT stimule la PARylation et favorise une réparation efficace de l’ADN. Cependant, dans la maladie de Huntington, la protéine HTT mutante ne stimule pas la PARP, ce qui entraîne une diminution du nombre de chaînes PAR, une altération de la réparation de l’ADN et une accumulation de mutations susceptibles de participer à la neurodégénérescence.

Ces résultats sont passionnants car ils aident les chercheurs à mieux comprendre les défauts sous-jacents des cellules HD, mais peut-être plus important encore, ils ouvrent des possibilités thérapeutiques.

L’intérêt pour la PARP est dû en grande partie à la publicité qu’elle a reçue dans un domaine de recherche totalement différent, le cancer, où des dizaines de molécules ciblant la PARP ont déjà été découvertes. Les médicaments conçus pour moduler l’activité de la PARP ayant déjà fait l’objet de tests d’innocuité, ils pourraient potentiellement être réaffectés à la MH, accélérant ainsi son passage aux essais cliniques. Bien que tout médicament réadapté doive encore faire l’objet de tests approfondis, cette recherche ouvre de nouvelles voies thérapeutiques passionnantes qui pourraient résoudre le problème de l’accumulation des mutations, un problème critique pour les cellules atteintes de la maladie d’Alzheimer.

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Article de recherche original,« Poly ADP-ribose signaling is dysregulated in Huntington disease » (Open access).