Le mettre noir sur blanc : le branaplam, un médicament oral, a réduit la huntingtine, mais des inquiétudes de sécurité ont mis fin à son développement

Les résultats d’un essai clinique, appelé VIBRANT-HD, portant sur un médicament oral conçu pour réduire la protéine huntingtine (HTT), viennent d’être publiés dans Nature Medicine. Cette étude a montré que le médicament pouvait diminuer les niveaux de HTT chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington. Cependant, des signes d’atteinte nerveuse ont conduit à l’arrêt prématuré de l’étude. Même si l’essai clinique s’est terminé il y a longtemps et n’a pas été concluant, la publication de ses résultats dans une revue évaluée par les pairs constitue une étape importante dans la recherche sur ce médicament. Voyons ce que nous apprend cette nouvelle publication.

Pourquoi réduire la HTT est important

La maladie de Huntington (MH) est causée par une modification génétique qui entraîne une expansion du gène HTT. Cela conduit ensuite à la production d’une version défectueuse de la protéine HTT, elle aussi allongée. Avec le temps, la HTT expandée endommage les cellules du cerveau, provoquant les symptômes moteurs, cognitifs et de l’humeur qui caractérisent la MH.

L’une des stratégies les plus prometteuses pour modifier l’évolution de la MH est la réduction de la HTT. En diminuant la quantité de HTT expandée dans l’organisme, les scientifiques espèrent ralentir, voire stopper, la progression de la maladie. Plusieurs approches sont testées, notamment les oligonucléotides antisens (comme le tominersen de Roche et le WVE-003 de Wave), l’interférence par ARN (comme l’AMT-130 d’uniQure) et les petites molécules (comme le votoplam de Novartis et le SKY-0515 de Skyhawk). Cette étude s’est concentrée sur le branaplam, une petite molécule pouvant être prise par voie orale.

Qu’est-ce que le branaplam et comment fonctionne-t-il ?

Le branaplam a été développé à l’origine pour traiter l’amyotrophie spinale (SMA), une maladie génétique de l’enfance qui provoque aussi la dégénérescence des cellules nerveuses. Dans la SMA, le branaplam agit en modifiant la façon dont l’ARN est traité, ce qui permet aux cellules de produire davantage d’une protéine qui manque chez les personnes atteintes de cette maladie. Les ARN sont des molécules messagères génétiques dans la cellule, qui transportent les instructions nécessaires à la fabrication de différentes protéines.

Les chercheurs ont découvert que le branaplam affecte aussi le traitement de l’ARN de HTT. Au lieu de produire un message ARN HTT normal, le médicament favorise l’inclusion d’un « pseudo-exon » — un morceau supplémentaire de code génétique dans la molécule d’ARN HTT, qui contient des signaux moléculaires d’arrêt. Cela entraîne la destruction de l’ARN avant qu’il ne puisse produire la protéine, ce qui se traduit par une baisse des niveaux des protéines HTT normale et expandée.

À la suite de cette découverte, les scientifiques de Novartis ont pensé que le branaplam pourrait être utilisé pour traiter la MH, en plus de la SMA. Ils ont entrepris d’étudier cette possibilité, d’abord dans des études animales, puis dans un essai clinique.

Point important : le branaplam peut être pris par voie orale et se diffuse dans l’ensemble de l’organisme, tout en atteignant le cerveau pour réduire les niveaux de HTT. C’était le premier modulateur d’épissage oral testé chez des personnes atteintes de MH. Depuis, d’autres entreprises travaillent à faire avancer leurs médicaments oraux de réduction de la HTT, comme Skyhawk Therapeutics, PTC Therapeutics et Novartis.

De quoi pensait-on avoir besoin pour obtenir un bénéfice ?

D’après la génétique humaine et les études animales, les scientifiques estiment que réduire les niveaux de HTT dans le cerveau d’environ 30 à 50 % pourrait ralentir la progression de la MH, tout en conservant suffisamment de HTT normale pour un fonctionnement cellulaire sain.

Des niveaux plus faibles de HTT dans le cerveau se reflètent par des niveaux plus faibles dans le liquide céphalorachidien (LCR), le liquide qui baigne le cerveau. Les niveaux de HTT peuvent être mesurés dans le LCR pendant les essais cliniques au moyen d’une ponction lombaire, afin de vérifier l’efficacité du médicament. C’est ainsi que les chercheurs pouvaient vérifier s’ils atteignaient la réduction de 30 à 50 % qu’ils visaient.

Signaux de sécurité observés dans les études animales

Avant de tester le branaplam chez des personnes atteintes de MH, de nombreuses études de sécurité ont été réalisées chez l’animal. Elles ont soulevé certaines inquiétudes : chez des chiens et des primates non humains (singes), des signes de lésions des nerfs périphériques sont apparus après des doses plus élevées de branaplam. Ces lésions ont été mises en évidence par l’augmentation des niveaux de chaîne légère de neurofilament (NfL), une protéine libérée lorsque les cellules nerveuses sont lésées.

Fait important, les augmentations de NfL survenaient avant que les lésions nerveuses ne soient visibles par d’autres méthodes, mais diminuaient de nouveau après l’arrêt du médicament. Pour cette raison, l’essai dans la MH incluait une surveillance de sécurité très rapprochée, en particulier du NfL et de la fonction nerveuse.

L’essai clinique VIBRANT-HD

L’étude VIBRANT-HD était un essai de phase 2b conçu pour évaluer la sécurité, la tolérance et les effets biologiques du branaplam chez des personnes atteintes de MH. Les participants ont reçu soit du branaplam, soit un placebo, mais ni les chercheurs ni les participants ne savaient qui recevait quoi.

Les participants prenaient le branaplam une fois par semaine. La première dose testée était de 56 mg une fois par semaine, mais le plan était d’augmenter progressivement au fil de l’essai afin de trouver la meilleure dose possible. Une surveillance intensive de la toxicité nerveuse était mise en place, et les niveaux de NfL étaient utilisés comme biomarqueur de sécurité précoce.

Que s’est-il passé pendant l’essai ?

Seuls 26 participants ont été inclus avant l’arrêt de l’essai. Lorsque des inquiétudes de sécurité sont apparues, l’administration a d’abord été suspendue puis arrêtée définitivement. Les autorités de santé et les comités indépendants de surveillance ont convenu que le rapport bénéfice–risque n’était pas favorable.

Afin que les chercheurs tirent un maximum d’enseignements de cet essai clinique, les participants ayant reçu du branaplam ont été suivis pendant une année complète après l’arrêt du traitement pour surveiller la récupération.

Le branaplam a-t-il réduit la HTT ?

Oui. Malgré l’arrêt précoce, l’étude a clairement montré que le branaplam réduisait les niveaux de HTT dans le cerveau des participants. Les niveaux de HTT expandée dans le LCR ont diminué d’environ 25 % par rapport au placebo après 17 semaines.

Cela correspondait aux prédictions issues des études animales et de la modélisation. Des analyses sanguines ont aussi confirmé les changements attendus dans le traitement de l’ARN de HTT. Il s’agissait d’une preuve de concept importante, qui a ouvert la voie à des essais cliniques ultérieurs : un médicament oral peut réduire la HTT chez des personnes atteintes de MH via le mécanisme que les scientifiques avaient cartographié.

Quels étaient les problèmes de sécurité ?

Augmentation de la chaîne légère de neurofilament (NfL)

Environ les trois quarts des personnes prenant du branaplam ont présenté des augmentations de NfL. À 9 semaines, les niveaux de NfL avaient augmenté de plus de 70 % en moyenne. À l’inverse, aucune augmentation de NfL n’a été observée dans le groupe placebo, ce qui suggère que le branaplam provoquait cette hausse. La bonne nouvelle, c’est qu’après l’arrêt du médicament, les niveaux de NfL sont revenus vers la normale dans le groupe non placebo.

Signes de neuropathie périphérique

La plupart des personnes prenant du branaplam ont présenté des signes ou des symptômes évoquant une atteinte des nerfs périphériques, notamment des modifications aux tests de conduction nerveuse ; une diminution des réflexes ou de la sensibilité à l’examen neurologique ; ou encore des picotements, des engourdissements, ou d’autres symptômes liés aux nerfs. De façon encourageante, chez de nombreux participants, les symptômes étaient partiellement ou totalement réversibles après l’arrêt du traitement. Cela correspondait aussi à ce qui avait été observé dans les études animales.

Changements à l’imagerie cérébrale

Les IRM ont montré une augmentation temporaire de la taille des ventricules latéraux (espaces normaux remplis de liquide dans le cerveau, qui servent à stocker et faire circuler le LCR) chez les personnes prenant du branaplam. Cet effet est apparu tôt, s’est partiellement inversé après l’arrêt du médicament et n’était pas associé à une aggravation des symptômes ni à une perte de tissu cérébral. Des changements similaires ont été observés avec d’autres approches de réduction de la HTT, et la cause exacte reste incertaine.

Pourquoi ne pas simplement utiliser une dose plus faible ?

Les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques détaillés combinant des données animales et humaines pour poser une question importante : une dose plus faible ou moins fréquente pourrait-elle être plus sûre tout en réduisant suffisamment la HTT pour aider les personnes atteintes de MH ?

La réponse était non. Les doses plus faibles étaient prédites comme plus sûres, mais elles ne réduiraient pas la HTT expandée d’environ 30 %, niveau considéré comme nécessaire pour un bénéfice clinique. Cette modélisation a joué un rôle clé dans la décision de mettre fin au développement du branaplam pour la MH.

Qu’est-ce que cela signifie pour la communauté HD ?

Même si c’est décevant, cette étude apporte plusieurs enseignements importants :

D’abord, que la réduction de la HTT avec des médicaments oraux est possible. C’était la première démonstration claire qu’un comprimé peut réduire la HTT chez des personnes atteintes de MH. Une victoire importante lorsque les alternatives sont des injections dans la colonne vertébrale et la chirurgie cérébrale !

Ensuite, elle a préparé le terrain pour des versions de médicaments oraux de réduction de la HTT plus puissants, administrables à des doses plus faibles. Ces modulateurs d’épissage de 2e génération progressent actuellement en clinique, portés notamment par Skyhawk Therapeutics et Novartis.

Troisièmement, que l’approche de surveillance de la sécurité a fonctionné comme prévu. Le plan d’essai a permis de détecter des signes d’alerte précoces avant qu’un dommage irréversible ne survienne.

Quatrièmement, que le NfL est un biomarqueur de sécurité puissant : ses niveaux ont augmenté avant que des lésions nerveuses nettes ne soient visibles, aidant les chercheurs à agir rapidement.

Enfin, que les effets hors cible des modulateurs d’épissage restent un défi. Les problèmes nerveux observés avec le branaplam seraient dus à des effets involontaires sur l’épissage de l’ARN, et non à la réduction de la HTT elle-même. Cela souligne la nécessité de médicaments plus sélectifs.

En résumé

Le branaplam a montré que la réduction de la HTT avec un médicament oral est scientifiquement réalisable, mais des inquiétudes de sécurité — en particulier des lésions nerveuses, bien que réversibles — ont empêché la poursuite de ce médicament spécifique. Les connaissances tirées de VIBRANT-HD ont aidé à guider la conception de thérapies de réduction de la HTT que nous espérons plus sûres et plus précises. Même si ce résultat est décevant, la recherche continue, et chaque étude, qu’elle soit couronnée de succès ou non, fait avancer le domaine de la MH.

Avant tout, nous reconnaissons et remercions sincèrement les personnes atteintes de MH et leurs familles qui ont participé à l’essai VIBRANT-HD. En se portant volontaires pour cette étude, les participants ont apporté des connaissances inestimables à la communauté MH. Même si le branaplam n’a pas pu aller plus loin, ces enseignements n’existeraient pas sans leur générosité, leur courage et leur engagement à faire progresser la recherche pour les générations futures.

Résumé :

• Le branaplam est un médicament oral conçu pour réduire la HTT en modifiant l’épissage de l’ARN de HTT, ce qui entraîne la destruction du message avant que la protéine ne soit produite.
• Dans l’essai clinique VIBRANT-HD, le branaplam pris chaque semaine a réduit les niveaux de HTT expandée dans le LCR d’environ 25 % par rapport au placebo.
• C’est la première démonstration claire qu’un médicament oral peut réduire la HTT chez des personnes atteintes de MH.
• Cependant, des inquiétudes de sécurité sont apparues tôt, notamment des signes de lésions des nerfs périphériques chez de nombreux participants ayant reçu le médicament.
• Ces signaux de sécurité ont été détectés grâce au NfL, un biomarqueur sanguin et du LCR qui augmente lorsque les cellules nerveuses sont lésées.
• La plupart des changements liés aux nerfs étaient partiellement ou totalement réversibles après l’arrêt du traitement, mais le rapport bénéfice–risque global n’était pas favorable.
• La modélisation informatique a montré que des doses plus faibles de branaplam seraient probablement plus sûres, mais ne réduiraient pas suffisamment la HTT pour apporter un bénéfice clinique.
• En conséquence, l’essai a été arrêté précocement et le développement du branaplam pour la MH a été abandonné.
• Même si c’est décevant, l’étude montre que la réduction orale de la HTT est possible et souligne l’importance d’une surveillance de sécurité précoce et robuste dans les essais sur la MH.