Premiers participants traités dans le nouvel essai POINT-HD de réduction de la huntingtine

Un nouvel essai clinique sur la maladie de Huntington (MH) a franchi une étape importante : les premiers participants ont reçu leur dose dans le cadre de POINT-HD, une étude de phase 1 testant un nouveau médicament sélectif de réduction de la huntingtine. Le RG6496 est conçu pour abaisser uniquement les niveaux de la forme expansée de la huntingtine (HTT), tout en préservant les niveaux de HTT normale. Ce nouveau jalon passionnant n’est possible que grâce au courage et à la générosité des participants et de leurs familles, qui aident à faire progresser la recherche sur la MH pour tout le monde. Voyons de plus près ce nouvel essai et le médicament qu’ils testent.

Biologie de la MH 101

Avant de plonger dans les détails de cet essai clinique, un petit rappel sur certains fondamentaux de la biologie de la MH. Chaque personne possède deux copies du gène HTT, une de sa maman et une de son papa.

Chez les personnes atteintes de la MH, l’une de ces copies contient une séquence d’ADN expansée qui entraîne la production d’une protéine HTT défectueuse, dite « expansée », tandis que l’autre copie fabrique la protéine HTT saine, ou normale non expansée. Les deux copies du gène sont actives, de sorte que les personnes atteintes de la MH produisent généralement à la fois de la HTT normale et de la HTT expansée tout au long de leur vie.

Comme la MH se transmet de manière dominante, le fait d’avoir une seule copie expansée suffit à provoquer la maladie, et chaque enfant d’un parent affecté a 50 % de chances d’hériter du gène expansé.

Qu’est-ce que POINT-HD ?

POINT-HD est un essai clinique de phase 1 parrainé par la société Roche. L’étude teste un médicament expérimental appelé RG6496, qu’ils ont développé en partenariat avec Ionis Pharmaceuticals. Ce médicament est conçu pour abaisser uniquement les niveaux de la protéine HTT expansée défectueuse qui cause la MH, tout en laissant la protéine normale intacte.

Les essais de phase 1 se concentrent principalement sur la sécurité. C’est la première fois que le RG6496 est testé chez l’humain, les objectifs principaux sont donc de comprendre s’il est sûr, comment il se comporte dans le corps et comment les gens le tolèrent. Les chercheurs mesureront également les niveaux de protéine HTT expansée dans le liquide céphalorachidien, ce qui pourra aider à orienter les études futures.

POINT-HD est distinct des autres essais de Roche sur la MH, notamment l’étude de phase 2 GENERATION-HD2 en cours sur le tominersen et une étude de thérapie génique de phase 1 sur laquelle ils travaillent avec Spark Therapeutics. Ces deux autres essais cherchent à abaisser les niveaux totaux de HTT – à la fois les protéines normales et expansées.

Une approche sélective pour abaisser la HTT

Le RG6496 appartient à une classe de médicaments appelés oligonucléotides antisens, ou ASO. Cet ASO cible les molécules de message HTT, qui sont les copies du gène HTT réalisées par la machinerie cellulaire et qui codent les instructions pour fabriquer la protéine HTT. Comme d’autres ASO dans la recherche sur la MH, il est administré par ponction lombaire dans le liquide qui baigne le cerveau et la moelle épinière.

Ce qui différencie le RG6496 du tominersen, l’autre ASO développé par la société, c’est qu’il est conçu pour être sélectif. Plutôt que d’abaisser les niveaux de protéine HTT des deux copies du gène (parfois appelée HTT totale), il vise à réduire uniquement la version expansée, tout en épargnant la protéine HTT saine.

Le médicament y parvient en ciblant une minuscule différence génétique, appelée polymorphisme d’un seul nucléotide (connu sous le nom de SNP, prononcé « snip »), qui se trouve sur le gène HTT expansé chez certaines personnes atteintes de la MH. Ce « signal génétique » permet au médicament de distinguer la copie défectueuse de la copie saine du gène.

D’après de vastes ensembles de données génétiques, y compris les travaux d’épidémiologie mondiale de Roche sur la MH, on estime qu’environ 40 % des personnes atteintes de la MH portent ce SNP particulier sur leur gène HTT expansé. Seules les personnes porteuses de ce marqueur génétique sont éligibles pour recevoir potentiellement le RG6496.

Bien que le fait d’avoir une restriction sur cet essai clinique puisse sembler décourageant, cette étude vise à tester la preuve de concept de cette approche. Si cela fonctionne, Roche pourrait alors s’efforcer d’identifier d’autres SNP pouvant être ciblés pour les 60 % restants de la population atteinte de la MH. En cas de succès, l’objectif final sera de traiter autant de personnes atteintes de la MH que possible !

Qui peut participer à cet essai ?

POINT-HD prévoit de recruter 40 adultes âgés de 25 à 65 ans présentant des symptômes précoces ou légers de la MH et répondant à des critères d’étude supplémentaires. Avant de devenir des participants inscrits, les volontaires sont examinés pour voir s’ils portent le SNP cible requis pour que le médicament fonctionne.

L’étude comporte deux parties et durera environ deux ans au total :

La Partie 1 durera environ sept mois et est contrôlée par placebo. Les participants sont répartis au hasard pour recevoir soit une dose unique de RG6496, soit un placebo, trois participants sur quatre recevant le médicament à l’étude.

La Partie 2 est une extension en ouvert d’environ 13 mois, au cours de laquelle tous les participants reçoivent le RG6496.

Les participants se rendront à des visites régulières en clinique et effectueront certaines tâches numériques sur un smartphone fourni par l’étude.

Où se déroule l’étude ?

POINT-HD a débuté avec des sites d’étude en Nouvelle-Zélande et en Australie, où les premiers participants ont maintenant été traités. Ces pays sont des lieux attrayants pour de nombreuses entreprises pour lancer des essais cliniques de phase précoce, car ils bénéficient d’approbations réglementaires et éthiques rapides, ainsi que d’une infrastructure clinique solide avec de nombreuses incitations fiscales pour les entreprises qui y travaillent. Conjugué à un engagement élevé des participants et à des systèmes d’essais efficaces, cela permet aux études de démarrer rapidement et, espérons-le, de générer des données de haute qualité, le tout pour aider à accélérer le développement de médicaments.

L’étude devrait également ouvrir prochainement en Argentine, et d’autres pays et sites suivront une fois les approbations réglementaires et éthiques obtenues. Les détails sur les sites participants seront publiés sur les registres d’essais publics tels que ClinicalTrials.gov et sur le site Web ForPatients de Roche au fur et à mesure de l’expansion de l’étude.

Un merci aux participants

Chaque essai clinique commence par des personnes prêtes à être les premières. Les participants de phase 1, en particulier, s’aventurent dans l’inconnu pour que les chercheurs puissent apprendre si une nouvelle idée est suffisamment sûre pour être poursuivie.

Le début de l’administration dans POINT-HD est un moment pour saluer ces individus et ces familles, ainsi que les organisations de patients MH et les conseillers qui ont aidé à façonner l’étude. Leur implication garantit que les essais sont non seulement scientifiquement solides, mais aussi aussi respectueux et pratiques que possible pour les personnes qui y participent.

POINT-HD n’en est qu’à un stade très précoce, et beaucoup plus de recherches seront nécessaires avant que l’on sache si le RG6496 pourrait un jour devenir un traitement. Mais chaque nouvelle étude ajoute une pièce supplémentaire au puzzle, et une raison de plus d’être prudemment optimiste alors que la recherche sur la MH continue de progresser.

Résumé

• Un nouvel essai de phase 1 sur la maladie de Huntington a commencé l’administration des doses, testant le RG6496, un premier médicament sélectif de réduction de la HTT testé chez l’humain.
• Le RG6496 est conçu pour abaisser uniquement la protéine HTT expansée, responsable de la maladie, tout en préservant la protéine normale qui est importante pour la santé des cellules.
• Le médicament cible un marqueur génétique spécifique présent chez environ 40 % des personnes atteintes de la MH.
• POINT-HD se concentre principalement sur la sécurité, la tolérance et le comportement du médicament dans l’organisme, tout en mesurant les niveaux de HTT expansée dans le liquide céphalorachidien pour orienter les recherches futures.

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