Stabiliser les faux pas génétiques pourrait aider à ralentir la maladie de Huntington

Un nouvel article dirigé par des chercheurs du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School a utilisé CRISPR pour déterminer quels gènes peuvent influencer la façon dont la répétition génétique C-A-G qui cause la maladie de Huntington (MH) peut changer au fil du temps. Cette étude passionnante nous aide à mieux comprendre comment fonctionne la MH et révèle des cibles potentielles pour des thérapies qui pourraient ralentir ou arrêter la maladie.

Les faux pas génétiques peuvent augmenter les répétitions C-A-G

La MH est une maladie cérébrale génétique et toute personne atteinte de la MH présente une expansion des lettres d’ADN C-A-G dans son gène MH, également appelé huntingtine ou HTT. Au fil du temps, ces répétitions C-A-G peuvent devenir encore plus longues dans certains types de cellules cérébrales. Ce processus est appelé instabilité somatique ou plus précisément expansion somatique. Mais l’expansion somatique ne se produit pas dans toutes les cellules. Ce phénomène semble se produire davantage dans les neurones épineux moyens, le type de cellules le plus touché dans la MH.

Le sujet de l’instabilité somatique est à la mode dans le domaine de la MH, car il est suggéré qu’il s’agit d’un facteur clé de la maladie qui peut accélérer l’âge auquel les symptômes apparaissent pour la première fois. Ceci est soutenu par de vastes études génétiques chez des personnes atteintes de la MH, qui suggèrent que les gènes responsables de la relecture du code génétique peuvent affecter l’instabilité somatique.

Des milliards de morceaux d’ADN : le puzzle de la vie

Chaque cellule du corps contient un ensemble complet d’instructions d’ADN, qui agissent comme un plan pour fabriquer tout ce dont le corps a besoin pour croître, fonctionner et rester en vie. Vous pouvez considérer l’ADN comme une échelle torsadée, dont les deux brins sont les côtés de l’échelle. Les barreaux de l’échelle sont constitués d’éléments de base, appelés A (adénine), T (thymine), C (cytosine) et G (guanine). Ceux-ci agissent comme des pièces de puzzle qui s’assemblent d’une manière très spécifique : A s’associe toujours à T et C s’associe toujours à G.

L’ADN de chacune de nos cellules contient des milliards de ces lettres, donc comme vous pouvez l’imaginer, il y a parfois des erreurs ou des discordances dans le puzzle d’ADN, ce qui fait que deux pièces sont associées alors qu’elles ne s’emboîtent pas correctement. Heureusement, nos cellules disposent de systèmes de réparation qui fonctionnent comme des mini-maîtres de puzzle, qui recherchent ces erreurs, suppriment la mauvaise pièce et la remplacent par la bonne afin que le puzzle ou l’ADN s’emboîte à nouveau parfaitement.

En ce qui concerne les longues répétitions C-A-G dans le gène de la huntingtine, parfois, les deux brins d’ADN peuvent se déplacer ou « glisser ». Les glissements d’ADN dans les régions de répétition C-A-G sont comme boutonner votre chemise en sautant un bouton, ce qui provoque un renflement qui perturbe tout le motif. Cela se produit parce que les sections C-A-G de l’ADN sont comme des pièces de puzzle identiques qui peuvent se coller ensemble de la mauvaise manière.

Si cela se produit, une boucle de CAG supplémentaires peut se former dans un brin d’ADN. Étant donné que les systèmes de réparation de l’ADN vérifient toujours les erreurs, lorsqu’ils remarquent la boucle de CAG supplémentaires, ils essaient de la réparer. Mais au lieu de supprimer les CAG supplémentaires, il « corrige » parfois le brin en ajoutant plus de répétitions pour que tout corresponde. Cela conduit à des expansions de la répétition CAG dans la huntingtine.

Mesurer deux fois, couper une fois : utiliser CRISPR pour découvrir les gènes à l’origine des faux pas génétiques

Dans cet article, les chercheurs ont utilisé CRISPR pour désactiver des gènes spécifiques dans un modèle murin de la MH. CRISPR est un outil puissant qui agit comme un minuscule couteau suisse moléculaire dans la cellule pour couper ou modifier n’importe quel ADN tant qu’il y a un signal de « guidage » (ou site PAM) à proximité. Heureusement, ces signaux de guidage se trouvent presque partout dans le génome, de sorte que les chercheurs trouvent des moyens intéressants d’utiliser CRISPR pour modifier littéralement n’importe quel gène dans la cellule !

Cet outil est utilisé pour corriger les fautes de frappe dans les gènes, y compris le gène de la huntingtine dans la MH. Il peut également être utilisé pour désactiver certains gènes, ce qui réduit la quantité de protéines qu’ils produisent.

Les chercheurs se sont concentrés sur les gènes impliqués dans les systèmes de réparation de l’ADN de la cellule, car des études antérieures ont suggéré que certains de ces gènes jouent un rôle important dans le contrôle de la stabilité des répétitions C-A-G, soit en les allongeant, soit en les raccourcissant.

Ils ont utilisé CRISPR pour désactiver plus de 50 de ces gènes chez des souris MH, puis ont mesuré l’effet sur les changements de répétition C-A-G dans le striatum, la partie du cerveau la plus touchée par la MH, ainsi que dans le foie.

Expansion et contraction : comment les gènes de réparation de l’ADN jouent des répétitions CAG comme un accordéon

L’étude a confirmé que plusieurs gènes de la voie de réparation des mésappariements de l’ADN, tels que MSH2, MSH3 et MLH3, fabriquent des protéines qui peuvent améliorer l’expansion de la répétition C-A-G. Lorsque ces gènes ont été désactivés, moins de ces protéines ont été fabriquées et l’expansion a considérablement ralenti. Cela souligne le potentiel de cibler ces protéines comme cibles médicamenteuses pour la MH.

D’un autre côté, la désactivation de certains gènes, comme FAN1 et PMS2, a accéléré l’expansion des répétitions C-A-G. Cela suggère que l’augmentation de la production de ces protéines pourrait aider à ralentir l’expansion de C-A-G.

Il est intéressant de noter que la désactivation des gènes de réparation de l’ADN a eu des effets différents selon le tissu. Par exemple, certains gènes ont provoqué une plus grande expansion de la répétition C-A-G dans le foie que dans le striatum. Cela montre pourquoi il est important d’étudier ces changements dans les tissus les plus touchés par la maladie.

Cette étude montre à quel point CRISPR peut être puissant pour tester les gènes qui affectent l’instabilité de la répétition C-A-G directement chez les animaux vivants. Il permet aux scientifiques d’étudier des dizaines de gènes à la fois, ce qui n’était pas possible auparavant.

« Maîtriser » les expansions de C-A-G

Les résultats nous aident à mieux comprendre ce qui motive la MH et indiquent de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles qui pourraient ralentir l’expansion de C-A-G et retarder les symptômes. En fait, il y a beaucoup de gens qui font exactement cela en ce moment !

Rgenta Therapeutics et LoQus23 Therapeutics sont deux sociétés qui développent des pilules visant à désactiver la production de protéines qui allongent la répétition C-A-G, ce qui pourrait aider à ralentir l’expansion somatique dans le cerveau.

Une autre société, Latus Bio, prévoit d’utiliser des virus inoffensifs pour administrer des molécules de type ADN, appelées microARN, qui peuvent réduire les niveaux d’une protéine qui peut augmenter l’expansion somatique.

Harness Therapeutics travaille au développement de molécules d’ADN spécialisées, appelées oligonucléotides antisens ou ASO, qui sont conçues pour stimuler la production de FAN1, une protéine qui peut en fait raccourcir la répétition C-A-G.

Ces approches de traitement sont encore au stade de la recherche, alors assurez-vous de consulter HDBuzz pour les mises à jour au fur et à mesure que ces programmes progressent.

En savoir plus

« L’édition du génome par CRISPR-Cas9 in vivo chez la souris identifie les modificateurs génétiques de l’instabilité somatique de la répétition CAG dans la maladie de Huntington » Accès libre.