Prana annonce les résultats de l’essai Reach2HD du PBT2 pour la maladie de Huntington

Les résultats de l’étude Reach2HD sont arrivés, qui était conçue pour tester le médicament expérimental PBT2 pour la maladie de Huntington précoce et de stade intermédiaire. Le médicament semble sûr et bien toléré aux doses testées, mais nous avons des préoccupations majeures concernant la façon dont les résultats ont été rapportés.

Qu’est-ce que le PBT2 ?

Prana Biotechnology, une entreprise australienne de développement de médicaments, travaille à développer un médicament appelé PBT2 pour utilisation dans la maladie de Huntington et la maladie d’Alzheimer (MA). L’entreprise a précédemment rapporté que le médicament a des effets positifs dans les modèles animaux de MH, et qu’il est bien toléré lorsqu’il est donné aux participants de recherche humains.

Le médicament fonctionne d’une manière inhabituelle, qui consiste à réduire l’interaction entre la protéine huntingtine causant la MH et le métal cuivre dans le cerveau. Le cuivre, en petites quantités bien régulées, est essentiel pour le fonctionnement normal des cellules. En fait, le cuivre est important pour que nos cellules produisent de l’énergie, donc sans lui nous aurions des difficultés !

Mais dans les maladies comme la MH et la MA, les métaux comme le cuivre peuvent commencer à avoir des propriétés nocives ainsi qu’utiles. Certains scientifiques pensent que cela peut contribuer à la mort précoce des cellules dans le cerveau des patients avec ces maladies.

Prana a testé le PBT2 dans des modèles de souris et de vers de MH, et a trouvé qu’il menait à des améliorations de certains signes de maladie chez ces animaux.

Qu’est-ce que Reach2HD ?

Étant donné les résultats favorables en laboratoire avec les modèles animaux de la maladie de Huntington, Prana Biotechnology a décidé de tester le PBT2 chez les personnes avec la MH. Ils ont travaillé avec des centres cliniques sous la direction du Huntington Study Group aux États-Unis et en Australie pour mener un essai qu’ils ont appelé Reach2HD.

L’essai Reach2HD impliquait 109 patients atteints de la maladie de Huntington avec une maladie précoce ou de stade intermédiaire qui ont participé pendant environ 6 mois. Pendant ce temps, ils ont été assignés de manière aléatoire à l’un des trois groupes : une faible dose de PBT2, une dose plus élevée de PBT2 ou un groupe « placebo », qui a reçu des pilules factices ne contenant aucun médicament. Ni les patients, ni les chercheurs menant l’étude, ne savaient qui recevait le médicament actif et qui était assigné au groupe placebo.

Ce genre d’essai — appelé par les chercheurs un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo — est la norme d’excellence pour tester de nouveaux médicaments. À deux moments — 3 et 6 mois — tous les participants ont reçu une batterie de tests, incluant des scans cérébraux et des prélèvements sanguins.

L’annonce de Prana

Dans un communiqué de presse, Prana a annoncé ce qui semble être des résultats très impressionnants de l’étude. Ils disent que le PBT2 était « sûr et bien toléré », « a atteint son critère d’évaluation principal », a produit un « bénéfice significatif sur la cognition » et des changements dans les scans cérébraux « suggérant un effet bénéfique ».

Cela sonne incroyable… presque trop beau pour être vrai, en fait.

Rappelons-nous d’abord que les affirmations ont été faites dans un communiqué de presse, pas dans une publication scientifique révisée par des pairs. Cela signifie que les affirmations de l’entreprise n’ont pas encore été soumises au niveau d’examen nécessaire pour être acceptées par la communauté scientifique.

Maintenant regardons ce que chacune des affirmations signifie en pratique. D’abord nous devons apprendre un peu sur les essais cliniques.

Un essai de Phase 2

Les agences réglementaires comme la FDA ont besoin de différents types de preuves en faveur d’une nouvelle thérapie, avant qu’elles puissent l’approuver pour les patients. D’abord, elles doivent s’assurer que le médicament est généralement sûr chez les personnes, ayant été testé précédemment dans les modèles animaux. Ceci est établi dans ce qu’on appelle une étude de phase 1, dans laquelle quelques volontaires prennent des doses du médicament sous surveillance étroite, pour s’assurer qu’il n’y a pas d’effets secondaires inattendus.

Une fois que nous avons établi que le médicament n’est pas hautement toxique, nous nous intéressons à savoir si le médicament est sûr pour les patients, et s’il fonctionne. Les études dites de phase 2 sont conçues pour établir davantage si un médicament est sûr — qu’il n’aggrave pas la maladie, par exemple. Elles visent aussi à avoir une idée de si un médicament pourrait être efficace.

Finalement, un médicament avec une étude de phase 2 réussie peut être testé dans un plus grand groupe de patients pour confirmer les effets bénéfiques vus dans la plus petite étude de phase 2. Ces études de phase 3 sont habituellement la base d’une demande pour faire approuver et vendre un médicament aux patients.

Reach2HD était un essai de phase 2 — destiné à établir que le médicament était sûr, et à avoir une idée précoce de s’il pourrait avoir certains bénéfices. Donc la déclaration de Prana que le PBT2 « a atteint son critère d’évaluation principal » signifie simplement que le médicament était sûr et bien toléré.

Pourquoi nous avons besoin de critères d’évaluation

Tester si un médicament est « efficace » ou non peut être difficile. Dans la maladie de Huntington, beaucoup de choses vont mal. Les patients éprouvent des problèmes de mouvement, des problèmes de pensée et de mémoire, de la dépression, de l’apathie, un rétrécissement du cerveau, et toute une série de difficultés avec les activités de la vie quotidienne. Lequel de ces symptômes devons-nous cibler si nous voulons combattre la MH ?

Compliquant les choses davantage, il y a souvent des dizaines de façons différentes de mesurer une caractéristique particulière. Par exemple, il y a de nombreuses façons de tester les capacités de réflexion ou la « cognition » dans la MH. Quelle mesure devrait être celle que nous utilisons pour décider si le médicament fonctionne ?

Les objectifs qu’un médicament doit atteindre dans un essai sont appelés critères d’évaluation. Une caractéristique très importante des études de Phase 2 et 3 est que les critères d’évaluation doivent être établis à l’avance. Les poteaux de but ne doivent pas bouger après que l’essai commence. Sinon, personne ne sera capable de s’accorder sur si l’essai était un succès.

Reach2HD avait la sécurité et la tolérabilité comme son critère d’évaluation principal. Et en effet, le médicament n’a pas causé trop d’effets secondaires, et pas trop de personnes ont arrêté de prendre le médicament.

Un patient qui a pris la dose plus élevée a éprouvé une aggravation de ses symptômes de MH après avoir fini l’étude. Bien que ceci soit arrivé après que le patient ait arrêté de prendre le médicament, les investigateurs ont décidé que l’effet était dû au PBT2, ce qui soulève une mise en garde importante pour les futures études.

Mais dans l’ensemble, les nouvelles de sécurité et de tolérabilité sont bonnes pour le PBT2.

Critères d’évaluation secondaires

Dans un essai clinique de phase 2, beaucoup de choses différentes seront mesurées, pour donner une vue d’ensemble de quels aspects de la maladie sont affectés par le médicament. Les mesures que les concepteurs de l’essai pensent importantes, sont appelées critères d’évaluation secondaires. Encore, ceux-ci sont définis à l’avance pour éviter la confusion plus tard.

Reach2HD avait sept critères d’évaluation secondaires : cognition ; fonction motrice ; capacité fonctionnelle ; comportement ; évaluations globales (si les gens se sentent mieux globalement) ; tests sanguins et urinaires ; et scans cérébraux.

De plus, chacun de ces critères d’évaluation était basé sur de nombreux tests individuels différents. Par exemple, le critère d’évaluation cognitif contenait huit tests de réflexion différents.

Donc quand le communiqué de presse revendique le succès pour atteindre le critère d’évaluation cognitif, tu pourrais penser que les patients traités par médicament s’étaient améliorés sur les huit tests… ou peut-être quatre sur huit ?

Malheureusement ce n’est pas ce qui s’est passé. Il n’y avait qu’une différence « significative » sur un des huit tests – appelé « trail making B ». Cela implique de connecter des lettres et des nombres avec un crayon contre la montre. Aucun des autres tests n’était meilleur chez les volontaires traités par médicament.

Donc, bien qu’il puisse être techniquement correct pour Prana de revendiquer qu’un critère d’évaluation cognitif a été atteint, des esprits plus froids voudront regarder derrière le titre, et considérer les sept tests qui ne se sont pas améliorés.

Comparaisons multiples

Les humains sont optimistes par nature — et les membres de familles MH sont désespérés pour de bonnes nouvelles. Mais il est généralement mal vu dans la communauté scientifique de rapporter seulement les résultats positifs, ou de leur donner une importance indue. C’est à cause de ce que nous appelons le problème des comparaisons multiples.

Pour comprendre ceci, pense à lancer une pièce. Si tu lançais une pièce dix fois et obtenais dix faces, tu te demanderais à quel point cette pièce était honnête ! Mais, si tu lançais une pièce un million de fois, tu t’attendrais à obtenir dix faces d’affilée plusieurs fois, quelque part dans le million de lancers.

En résumé : plus tu testes de choses, plus il est probable qu’une montrera des résultats positifs, simplement par hasard. C’est pourquoi nous sommes sceptiques concernant le seul test cognitif qui s’est amélioré parmi les huit qui ont été testés.

Dans l’étude Reach2HD, les investigateurs ont jeté un filet très large — mesurant 7 catégories différentes de problèmes MH, chacune mesurée avec de multiples tests différents, mesurant finalement des dizaines de choses différentes dans les 3 groupes de personnes.

En fait, presque tous les tests pour les critères d’évaluation secondaires n’ont pas été améliorés par le médicament.

D’après les données limitées publiées par Prana jusqu’à présent, il n’est pas clair comment ils ont traité le problème des comparaisons multiples. Rappelle-toi, jusqu’à présent nous n’avons qu’un communiqué de presse : les résultats complets n’ont pas été révisés par des pairs et publiés.

Il y a des techniques mathématiques bien établies pour traiter le problème, mais elles ne sont pas toujours utilisées correctement, et il n’est pas clair exactement comment Prana a traité ce problème dans leur analyse d’essai clinique. Le communiqué de presse ne le dit pas — mais c’est vraiment important.

Qu’en est-il de l’amélioration fonctionnelle ?

Le communiqué de presse de Prana revendique que le PBT2 était « associé à un signal favorable en capacité fonctionnelle ». Sûrement c’est une bonne nouvelle ?

Les médecins utilisent le mot « fonction » pour se référer à comment les gens s’en sortent dans leur vie quotidienne. Des choses comme travailler, les tâches ménagères, les finances et ainsi de suite. C’est différent des tests cognitifs que nous avons déjà mentionnés. La maladie de Huntington cause un déclin constant de la fonction, et il y a plusieurs façons bien établies de mesurer ceci, transformant la fonction en un nombre qui peut être comparé entre les groupes.

Reach2HD utilisait deux mesures différentes de fonction, ainsi que deux mesures de bien-être « global » qui sont étroitement liées à la fonction.

Donc qu’était ce « signal favorable en capacité fonctionnelle » ?

Ce qui a été réellement vu était une petite différence dans un score — la capacité fonctionnelle totale — chez les patients recevant la dose plus élevée de médicament, comparé aux volontaires traités par placebo.

Les scientifiques utilisent des tests statistiques pour aider à décider si une différence comme celle-ci est réelle ou est survenue par hasard. Si la différence est assez grande, elle passe le test. Si elle ne l’est pas, elle échoue et les scientifiques ne sont pas autorisés à dire qu’il y avait une différence « significative ».

La différence dans les scores de capacité fonctionnelle dans Reach2HD est arrivée près, mais n’a pas passé le test statistique. C’est pourquoi la phrase « signal favorable » a été utilisée au lieu de « différence significative ».

Cette tournure de phrase pourrait être techniquement correcte, mais nous ne pensons pas qu’elle soit utile pour transmettre les résultats avec précision aux patients MH et aux familles.

De plus, l’autre score de fonction, et les deux scores reflétant le bien-être global, ne différaient pas entre les groupes.

On pourrait argumenter que la chose responsable à faire ici, étant donné le désespoir des familles MH pour de bonnes nouvelles, serait de dire « aucune amélioration fonctionnelle globale n’a été vue ».

Au lieu de cela, Prana a choisi de claironner les positifs limites tout en minimisant les négatifs.

Mais les scans cérébraux !

La dernière revendication que nous voulons examiner est que le PBT2 « a réduit l’atrophie du tissu cérébral dans les zones affectées dans la maladie de Huntington ».

Certains volontaires Reach2HD ont eu deux scans cérébraux pour mesurer le rétrécissement cérébral, ou « atrophie », que les patients MH éprouvent. L’atrophie réduite sonne génial ! Mais qu’ont-ils réellement montré ?

Crois-le ou non, les résultats d’atrophie décrits dans le communiqué de presse sont seulement basés sur les scans cérébraux de deux patients de chaque groupe !

Nous sommes vraiment étonnés que cette analyse ait été faite dans un si petit nombre de volontaires. Et nous sommes encore plus étonnés que Prana ait choisi de rapporter ceci comme un résultat positif de l’étude.

Deux personnes de chaque groupe, c’est loin d’être assez de personnes pour même commencer à comprendre ce qui se passe avec l’atrophie. Il faut typiquement des dizaines de volontaires pour être capable de même détecter le rétrécissement cérébral dû à la MH sur six mois, sans parler de mesurer la petite différence qu’un médicament pourrait faire.

La revendication que l’atrophie cérébrale a été réduite par le PBT2 est clairement non soutenue par les données décrites. Nous devrons attendre une analyse de l’ensemble complet de données avant de voir si cette revendication est réellement vraie.

Cette revendication audacieuse est une autre raison pour laquelle nous voyons le communiqué de presse avec scepticisme et une certaine déception.

À retenir et prochaines étapes

Nous pensons que deux conclusions peuvent être tirées en toute sécurité du communiqué de presse Reach2HD.

D’abord, que le médicament est assez sûr pour procéder à de plus grands essais.

Deuxième, que les revendications de bénéfices cognitifs, fonctionnels et d’imagerie ne sont pas soutenues par assez de preuves pour y placer beaucoup de confiance.

Nous sommes aussi enthousiastes que n’importe qui pour que les médicaments bénéficient aux patients MH. Ton humble auteur, par exemple, est un chercheur MH et volontaire de recherche qui se trouve porter la mutation MH lui-même.

Pour être clair : nous ne disons pas que le communiqué de presse Reach2HD contient des mensonges. Mais, à notre avis, il contient des déclarations qui sur-emphasent les positifs dans les résultats de l’essai, minimisent les négatifs, et sont susceptibles de causer de faux espoirs dans les familles MH.

Nous sommes tous pour l’espoir, mais nous préférerions avoir un optimisme prudent plutôt que du battage et de faux espoirs.

Nous sommes aussi désireux de voir un essai de phase 3 plus grand du PBT2. Mais d’abord, nous appelons Prana et le HSG à soumettre les résultats de l’essai à l’examen scientifique approprié d’une publication révisée par des pairs afin que les chercheurs et les membres de familles MH puissent voir et évaluer l’ensemble complet de données.

En attendant, nous recommandons que les lecteurs HDBuzz s’arment pour lire les futurs communiqués de presse avec nos Dix règles d’or pour lire un article scientifique.

En savoir plus

• Communiqué de presse de Prana décrivant les résultats de l’étude Reach2HD
• Résultats plus détaillés de la « conférence téléphonique pour investisseurs » de Prana concernant Reach2HD
• Manuscrit décrivant le succès du PBT2 dans les modèles animaux de MH
• Article HDBuzz sur les bases de l’essai Reach2HD
• Article HDBuzz sur les données animales derrière le PBT2
• Dix règles d’or pour lire un article scientifique