Décollage : Les premiers humains traités avec des médicaments de silençage génique pour la MH !
Annonce majeure : Les premiers patients MH traités avec des médicaments de silençage génique
Aujourd’hui, nous apprenons que les premiers patients atteints de la maladie de Huntington ont reçu avec succès des médicaments de silençage génique ciblant le gène MH. Ces courageux volontaires sont les premiers patients MH à être traités avec des médicaments conçus pour attaquer la MH à sa source, une approche thérapeutique au potentiel énorme. Qu’est-ce qui nous enthousiasme tant dans cette nouvelle ?
Silençage génique
De nombreux chercheurs sur la MH, y compris les rédacteurs de HDBuzz, pensent qu’une approche thérapeutique appelée silençage génique est actuellement la chose la plus excitante dans la recherche sur la MH. Pour comprendre pourquoi, nous devons revoir quelques bases de la MH.
Chaque patient MH a hérité d’une version mutée d’un gène que nous appelons parfois le gène MH. Dans les cercles scientifiques, le gène est en fait appelé Huntingtine et abrégé HTT, mais cela peut être un peu déroutant.
Chaque personne sur terre possède deux copies du gène MH, l’une héritée de la mère et l’autre du père. Chez chaque patient MH, l’une de ces copies présente une sorte de bégaiement génétique, un morceau de code répétitif près d’une extrémité du gène qui modifie la façon dont ce gène fait son travail. Cela s’avère être une mauvaise nouvelle – la maladie de Huntington est la conséquence de cet allongement au-delà d’un seuil critique.
Nous ne comprenons toujours pas beaucoup de choses sur la MH. Ce que fait normalement le gène MH, pourquoi il a cette partie répétitive d’ADN, et ce qui le fait s’allonger sont des questions sur lesquelles nous n’avons toujours pas de consensus scientifique.
Mais ce qui est absolument certain, c’est que chaque patient MH a le même type de mutation – un allongement de la séquence répétitive d’ADN dans le gène MH. Dans le code que les scientifiques utilisent pour décrire les séquences génétiques, les lettres qui bégaient sont abrégées « C-A-G », c’est pourquoi tu as peut-être entendu parler des « répétitions C-A-G ».
Cette certitude génétique est terrifiante pour les membres de la famille – si ta mère ou ton père a la MH, tu as exactement 50 % de chances d’hériter de cette terrible mutation. Mais il y a un bon côté à cette mauvaise nouvelle : cette certitude nous donne une très bonne cible pour essayer d’attaquer la MH. Puisque chaque patient MH a un gène MH mutant, pourquoi ne pas simplement essayer de nous débarrasser du gène mutant lui-même ?
Dans les générations précédentes, cela aurait été comme demander à quelqu’un d’atteindre le ciel et d’en arracher ton étoile préférée, mais nous vivons une époque incroyable. Il s’avère que ce genre de chose pourrait être possible maintenant car au cours des 20-30 dernières années, les scientifiques ont développé des techniques qui nous permettent pratiquement d’éteindre un gène donné à volonté.
Au fond, les scientifiques sont des êtres curieux. En examinant comment les cellules accomplissent des tâches particulières, ils ont découvert un large éventail de moyens pour désactiver certains gènes. Tu entendras peut-être parler d’ »oligonucléotides antisens (ASO) », de « nucléases à doigts de zinc (ZFN) » ou même de « nucléases effectrices de type activateur de transcription (TALEN) ». L’idée derrière ce zoo d’approches est la même : amener les cellules à désactiver le gène MH et uniquement le gène MH.
« Cette certitude génétique est terrifiante pour les membres de la famille – si ta mère ou ton père a la MH, tu as exactement 50 % de chances d’hériter de cette terrible mutation. Mais il y a un bon côté à cette mauvaise nouvelle : cette certitude nous donne une très bonne cible pour essayer d’attaquer la MH. »
Isis et les ASO
Un large éventail de scientifiques appliquent toutes les approches ci-dessus (et plus encore !) au problème de la désactivation du gène MH. Le programme le plus avancé utilise un type de médicaments appelés « oligonucléotides antisens », ou « ASO ». En gros, les médicaments ASO sont de courts morceaux d’ADN fortement modifiés qui ordonnent à une cellule de détruire un gène particulier.
Comparés à certaines des autres technologies qui activent ou désactivent les gènes, les ASO existent depuis longtemps. L’entreprise ayant le programme de silençage génique MH le plus avancé s’appelle Isis Pharmaceuticals, fondée en 1989. Pour ceux d’entre nous qui se souviennent de la chute du mur de Berlin, 1989 peut ne pas sembler si lointain, mais dans le monde de la biotechnologie, c’est une longue période.
L’avantage de toute cette expérience est qu’Isis a une longue histoire dans l’application des ASO aux problèmes des maladies humaines. Des versions de leurs différents médicaments ASO ont été testées sur des milliers d’humains avec un large éventail de problèmes de santé. Ils ont également réussi à faire approuver des médicaments par des organismes de réglementation comme la FDA, ils ont donc une idée réaliste de ce qu’il faut pour qu’un médicament parvienne aux patients.
Heureusement pour nous, Isis a développé un médicament ASO qu’ils appellent « ISIS-HTTRx » qui cible le gène MH pour le silençage. Les animaux traités avec la version murine de ce médicament montrent des améliorations remarquables et importantes des symptômes similaires à la MH, ce qui enthousiasme beaucoup de scientifiques.
Le succès des médicaments de silençage MH chez les souris est une science intéressante, mais la réalisation d’un essai pour les patients MH est un problème important et coûteux. Isis comprend qu’ils ont besoin de partenaires avec des moyens importants et encore plus d’expérience dans les essais cliniques pour faire parvenir les médicaments aux patients le plus rapidement possible. Pour cette raison, ils se sont associés au géant pharmaceutique Roche pour tester ISIS-HTTRx aussi rapidement et efficacement que possible.
La première étude HTTRx
Comme nous l’avons récemment décrit sur HDBuzz (http://en.hdbuzz.net/203), faire approuver des médicaments est un processus long et complexe. La première étape est ce qu’on appelle un essai de Phase 1. Tout essai de phase 1 a un seul objectif essentiel : s’assurer qu’un médicament expérimental est sûr chez l’homme. Pas chez les souris, pas chez les singes, pas chez les rats, mais chez l’homme.
Souvent, les études de phase 1 sont menées chez des volontaires sains, mais dans ce cas, l’étude de phase 1 d’ISIS-HTTRx est réalisée chez 36 patients MH au Canada, au Royaume-Uni et en Allemagne. Cela peut sembler un petit nombre de patients, mais rappelle-toi que l’objectif de cette étude est d’établir la sécurité, donc nous voulons traiter un petit nombre de volontaires pour rechercher d’éventuels problèmes avant de tester le médicament sur un groupe plus important.
C’est particulièrement vrai pour un médicament comme ISIS-HTTRx qui doit être administré directement dans le cerveau. Après de nombreuses expérimentations, Isis a développé un plan pour administrer les ASO directement dans le liquide qui baigne le cerveau, le liquide céphalo-rachidien (ou LCR). Comme ce liquide circule dans tout le cerveau, l’administration d’une petite quantité de médicament à la base de la colonne vertébrale devrait permettre au médicament d’être transporté dans tout le cerveau.
Beaucoup de travail préparatoire a été fait chez les animaux et les humains pour comprendre cette technique d’administration, mais bien sûr, chaque fois que nous administrons un médicament expérimental dans le cerveau de quelqu’un, nous devons faire preuve d’une extrême prudence. C’est pourquoi un nombre relativement faible de patients est inscrit dans cette première étude de phase 1 d’ISIS-HTTRx.
Cette question de la diffusion du médicament dans le cerveau soulève une préoccupation importante. Les données recueillies par Isis jusqu’à présent suggèrent que le médicament atteint de nombreuses parties du cerveau, mais très peu une partie du cerveau appelée le striatum.
C’est dommage, car le striatum est la partie du cerveau la plus endommagée dans la MH. L’espoir est que la réparation d’autres parties du cerveau avec un ASO puisse s’avérer très bénéfique pour le striatum – déterminer si c’est vrai est l’un des objectifs de ces études.
Que s’est-il passé ?
« Heureusement pour nous, Isis a développé un médicament ASO particulier qu’ils appellent « ISIS-HTTRx » qui cible le gène MH pour le silençage. »
Alors quelle est la grande nouvelle ? Simple – Isis vient d’annoncer que les premiers patients ont reçu avec succès ISIS-HTTRx. Le professeur Sarah Tabrizi, investigatrice clinique en chef mondiale de l’étude à l’University College London, a déclaré : « Je suis ravie que ce médicament antisens ait maintenant été administré en toute sécurité aux premiers patients. Les familles ravagées par la maladie de Huntington attendent cette étape depuis des décennies. J’ai hâte d’assurer le bon déroulement de ce premier essai et j’espère voir ISIS-HTTRx passer aux tests d’efficacité et à l’homologation ».
Cela signifie que l’essai est en cours et que les premiers volontaires ont été traités sans complications immédiates. L’année à venir sera une période d’étude intense de ces volontaires pour s’assurer qu’ils n’ont pas de complications inattendues du traitement. Ils seront également examinés pour une série de mesures permettant de déterminer si le médicament fonctionne ou non, ce qui fournira des informations cruciales pour la planification des futures études de silençage génique de la MH.
Où cela mène-t-il ?
Cette annonce représente une étape importante, mais ce n’est qu’une étape sur la voie du développement d’une approche de silençage génique pour la MH. Si cette étude de phase 1 est réussie et que le médicament s’avère sûr, un autre essai sera nécessaire pour prouver que le médicament a un impact sur les symptômes de la MH. Et rappelle-toi aussi que ces essais sont des expériences dont nous ne connaissons pas le résultat – il est possible que le médicament soit sûr, mais n’ait pas assez d’impact dans le cerveau pour influencer significativement les symptômes de la MH.
Cela semble décourageant, mais les patients et les familles peuvent être rassurés de savoir que la planification de ce prochain essai est déjà en cours. Toutes les personnes impliquées dans ce projet veulent des médicaments sûrs et efficaces pour la MH en clinique le plus rapidement possible.
L’annonce d’aujourd’hui représente une étape remarquable dans la longue lutte contre la MH. Nous ressentons un grand enthousiasme, ainsi qu’un profond sentiment de gratitude envers les chercheurs et les participants à cet essai crucial. Restez à l’écoute de HDBuzz pour plus de mises à jour sur l’avancement de ces essais.
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