Désolé, mais l’essai PRIDE-HD n’a PAS montré que la pridopidine ralentit la progression de la maladie de Huntington.
HDBuzz aide à démêler certaines affirmations audacieuses concernant les résultats qui viennent d’être annoncés de l’essai PRIDE-HD de la pridopidine dans la MH
Un récent communiqué de presse de Teva Pharmaceuticals a suscité l’enthousiasme de la communauté MH, affirmant que « la pridopidine démontre un ralentissement de la progression de la maladie de Huntington dans l’étude PRIDE-HD ». Qu’est-ce que la pridopidine et que pouvons-nous vraiment dire sur la progression de la MH chez les patients traités avec ce médicament ?
Un bref historique de la pridopidine dans la MH
La pridopidine est un médicament qui a une longue histoire dans la MH. Au cours de cette histoire, elle a porté quelques noms différents, notamment pridopidine, ACR16 et Huntexil. Elle a été initialement développée par une petite société de biotechnologie suédoise appelée Carlsson Research, qui a ensuite été acquise par la société de biotechnologie danoise NeuroSearch.
Le médicament (que nous appellerons pridopidine dans cet article) a des effets complexes sur la chimie du cerveau. Une chose que les scientifiques
Pour tester si la pridopidine pouvait avoir des avantages chez les patients atteints de la MH, NeuroSearch a mené deux essais cliniques. L’un en Amérique du Nord s’appelait HART, et un autre en Europe s’appelait MermaiHD. Dans chaque essai, plusieurs centaines de patients atteints de la MH ont été traités avec de la pridopidine ou des pilules placebo. En fin de compte, la question pour les deux essais était la même : le traitement à la pridopidine améliore-t-il les mouvements des patients atteints de la MH, par rapport aux personnes qui ne prennent que des pilules placebo ?
Malheureusement, les essais MermaiHD et HART n’ont pas fourni de preuves concluantes que le médicament aidait à soulager les symptômes moteurs de la MH. Dans les deux cas, les patients atteints de la MH qui ont pris le médicament semblaient aller un peu mieux que les personnes qui n’en ont pas pris, mais la différence n’était pas assez importante pour être sûr.
Où Teva entre-t-elle en jeu ?
En 2012, la pridopidine a été acquise par Teva Pharmaceuticals, un géant pharmaceutique israélien. Le poste de responsable mondial de la recherche chez Teva venait d’être occupé par le Dr Michael Hayden de l’Université de la Colombie-Britannique, chercheur de longue date sur la MH.
Teva a rapidement commencé à planifier un autre essai. L’objectif de ce troisième essai était de démontrer de manière concluante si la pridopidine aide ou non les patients atteints de la MH avec leurs mouvements.
L’essai s’appelait PRIDE-HD. Il était initialement prévu pour une durée de 6 mois et comprenait des doses de pridopidine plus élevées que celles utilisées dans HART et MermaiHD, dans l’espoir que des doses plus élevées de médicament puissent apporter un plus grand bénéfice que des doses plus faibles.
Quels sont les résultats ?
Comme nous l’avons déjà mentionné sur HDBuzz, chaque essai clinique doit avoir ce que les chercheurs et les organismes de réglementation appellent un critère d’évaluation principal. C’est un peu comme annoncer un coup complexe au billard : vous devez préciser à l’avance quels effets vous pensez que votre médicament va avoir, avant de tirer. Cette exigence de déclarer clairement vos intentions à l’avance garantit que nous ne sommes pas distraits par des choses intéressantes, mais potentiellement fortuites, qui se produisent au cours d’un essai.
Pour l’étude PRIDE-HD, Teva a précisé qu’elle étudierait si le traitement à la pridopidine améliorait quelque chose appelé le score moteur total. Le 18 septembre 2016, lors de la réunion du Réseau européen de la maladie de Huntington aux Pays-Bas, le Dr Hayden a présenté une première analyse des résultats de cette étude.
Malheureusement, la pridopidine n’a pas atteint son critère d’évaluation principal dans PRIDE-HD. Dans l’ensemble, les patients traités avec la pridopidine n’avaient pas de meilleurs scores moteurs totaux que les patients traités avec un placebo. C’est le même résultat que les deux études précédentes sur la pridopidine dans la MH.
Si c’est le fin mot de l’histoire, comment se fait-il que l’annonce et le communiqué de presse de Teva indiquent « La pridopidine démontre un ralentissement de la progression de la maladie de Huntington dans l’étude PRIDE-HD » dans sa première ligne ?
Traitement symptomatique vs. traitement modificateur de la maladie
« Malheureusement, la pridopidine n’a pas atteint son critère d’évaluation principal dans PRIDE-HD. Dans l’ensemble, les patients traités avec la pridopidine n’avaient pas de meilleurs scores moteurs totaux que les patients traités avec un placebo. »
Revenons un peu en arrière, car cet essai a été mené d’une manière légèrement inhabituelle.
Au début de l’étude PRIDE-HD, Teva a poursuivi ses travaux de recherche sur la pridopidine en laboratoire. C’est une bonne science : pendant que nous testons des médicaments sur des personnes, nous devrions continuer à les étudier en laboratoire pour les comprendre le mieux possible. Les détails sont un peu compliqués, mais d’après ces nouveaux travaux en laboratoire, les chercheurs de Teva pensent maintenant que la pridopidine pourrait agir sur le cerveau d’une manière que personne n’avait prévue.
L’implication des nouveaux travaux de Teva sur les animaux est que la pridopidine pourrait potentiellement protéger contre les dommages réels causés par la mutation de la MH, plutôt que de simplement traiter les symptômes après leur apparition.
Pourquoi cette distinction est-elle importante ?
Pensez au rhume banal. Il est causé par une infection virale. Pour aider, nous pourrions soit traiter tous les symptômes d’un rhume (maux de tête, fièvre, éternuements, toux), soit essayer d’empêcher le virus d’infecter quelqu’un en premier lieu afin qu’aucun de ces symptômes ne se développe.
Cette distinction existe également dans la MH. Nous avons déjà des traitements conçus pour réduire l’impact des symptômes sur la qualité de vie d’un patient. Il s’agit notamment d’antidépresseurs pour la dépression et l’anxiété, et de tétrabénazine pour la chorée. Nous ne pensons pas que ces traitements ralentissent l’évolution de la MH, mais ils ont un impact très important sur la façon dont les patients se sentent et fonctionnent dans la vie quotidienne.
D’autres traitements – que nous n’avons pas pour la MH ou le rhume banal – viseraient à traiter le processus pathologique lui-même, et pas seulement les symptômes. Pour un rhume, cela pourrait signifier un médicament qui empêche un virus d’infecter nos cellules. Dans la MH, un traitement comme celui-ci empêcherait les cellules cérébrales de mal fonctionner et de mourir. Un traitement comme celui-ci pourrait finalement empêcher la maladie de se développer en premier lieu.
Pour distinguer ces types d’approches des approches symptomatiques, nous les appelons des traitements modificateurs de la maladie. Essentiellement, ils ralentiront la progression de la maladie de Huntington.
Il est difficile de prouver la modification de la maladie !
Ces traitements qui ralentissent la progression sont clairement un objectif majeur des chercheurs sur la MH, mais ils sont extrêmement difficiles à développer. Pour comprendre pourquoi, nous devons nous rappeler que les symptômes de la MH se développent sur des décennies, et il est très difficile de déterminer si une amélioration des symptômes est due à un effet direct sur les symptômes eux-mêmes, ou si le processus pathologique a été ralenti.
Des scientifiques et des organismes de réglementation intelligents ont en fait trouvé quelques moyens de résoudre ces problèmes. Sans nous perdre dans les détails, nous dirons simplement qu’il existe des moyens de mettre en place un essai clinique pour tester précisément si un médicament peut ralentir la progression de la maladie, plutôt que de simplement améliorer les symptômes. Pour les personnes intéressées à approfondir ce sujet, ces types d’études sont appelés essais à démarrage retardé ou de sevrage.
Pour les médicaments qui traitent les symptômes, c’est beaucoup plus facile. Nous avons juste besoin de donner un médicament aux patients, puis de mesurer si ce médicament améliore le symptôme particulier. Les médecins sont assez doués pour mesurer des choses comme le mouvement, et même des choses plus difficiles comme la dépression et les problèmes de pensée dans la MH.
Alors, la pridopidine modifie-t-elle la progression de la MH ?
Cette discussion scintillante sur la conception des essais cliniques étant terminée, nous pouvons maintenant essayer de décortiquer la suggestion de Teva selon laquelle le traitement à la pridopidine a conduit à un « ralentissement de la progression de la maladie de Huntington ».
La première chose à noter est que l’étude PRIDE-HD n’était pas structurée d’une manière qui pourrait permettre aux chercheurs de mesurer réellement le ralentissement de la progression de la maladie : elle n’avait pas de conception à démarrage retardé ou de sevrage. Il n’y a donc aucun moyen que les données dont nous disposons jusqu’à présent puissent nous dire si la pridopidine ralentit la progression, mais seulement si elle a amélioré certains symptômes.
Comme nous l’avons mentionné ci-dessus, la conception originale de l’étude PRIDE-HD était strictement axée sur la démonstration que la pridopidine apportait des avantages moteurs aux patients atteints de la MH. Cependant, Teva – peut-être motivée par ses nouveaux résultats de laboratoire suggérant que le médicament pourrait réellement protéger le cerveau – a décidé de modifier la structure de l’étude PRIDE-HD pendant qu’elle était en cours.
Teva a demandé avec succès aux organismes de réglementation de modifier la conception de l’étude PRIDE-HD, de deux manières importantes. Tout d’abord, ils ont décidé de prolonger la durée du traitement de 6 à 12 mois. Si nous recherchons un ralentissement de la progression de la maladie, avoir une période d’observation plus longue pourrait nous aider à déterminer si nous modifions réellement l’évolution de la maladie.
Deuxièmement, Teva a ajouté un autre critère d’évaluation à son étude. Le critère d’évaluation principal est resté le même : l’étude a été conçue pour établir si la pridopidine améliorait les symptômes moteurs de la MH, ce qu’elle n’a pas fait. Mais Teva a décidé qu’elle examinerait également, après 12 mois de traitement, quelque chose appelé la capacité fonctionnelle totale des patients traités avec la pridopidine.
La capacité fonctionnelle totale semble compliquée, mais c’est en fait très simple. Pour mesurer la capacité fonctionnelle totale, un médecin demande simplement à un patient atteint de la MH comment il se débrouille avec certaines activités normales : des choses comme l’emploi, les tâches ménagères, les finances, etc. Un score de capacité fonctionnelle totale plus élevé signifie qu’un patient fait un meilleur travail pour maintenir ses activités normales, qui ont tendance à devenir de plus en plus altérées à mesure que la MH progresse.
Alors, la pridopidine améliore-t-elle la capacité fonctionnelle ?
À la dose la plus faible, les patients atteints de la MH traités avec la pridopidine semblaient mieux fonctionner globalement à 12 mois que les patients traités avec un placebo. Leurs scores de capacité fonctionnelle totale étaient « significativement » différents. Aux trois doses plus élevées de pridopidine, cet effet n’a pas été observé.
Dans un communiqué de presse, Spyros Papapetropoulos, vice-président du développement clinique des maladies neurodégénératives chez Teva, a déclaré : « Ralentir la progression de cette maladie s’est avéré impossible jusqu’à présent. Ces résultats nous donnent une raison de croire que nous pourrions enfin faire des progrès dans le ralentissement de la détérioration de la maladie » (nous soulignons). Cette déclaration suggère que, bien qu’il ait été impossible jusqu’à présent de ralentir la progression de la MH, l’étude PRIDE-HD l’a fait.
Les chercheurs de Teva ont décidé qu’ils croyaient qu’une amélioration de la capacité fonctionnelle totale signifie que la MH progressait plus lentement chez les patients traités avec la pridopidine. Le Dr Hayden, par exemple, a déclaré à HDBuzz : « nous pensons que… le déclin fonctionnel est synonyme de progression ». Nous ne sommes pas d’accord, et nous ne pensons pas que la différence ne soit que sémantique.
Nous pensons qu’il existe de multiples façons pour les patients qui prennent un médicament de mieux fonctionner, sans que le médicament ne modifie l’évolution de la maladie.
Par exemple, un médicament qui améliore l’apathie ou l’anxiété chez les patients atteints de la MH pourrait les aider à mieux fonctionner dans la vie quotidienne. Améliorer l’apathie ou l’anxiété dans la MH serait une chose merveilleuse pour les patients atteints de la MH, mais les traiter ne changerait pas nécessairement l’évolution de la maladie. Finalement, le processus de mort des cellules cérébrales dépasserait les avantages symptomatiques du médicament.
Une annonce controversée
« Les résultats de PRIDE-HD sont intéressants et nous sommes impatients d’en savoir plus lorsque les résultats complets seront publiés. Nous sommes également entièrement d’accord avec Teva pour dire qu’un autre essai est une bonne idée. »
Pour cette raison, nous ne sommes pas d’accord avec l’interprétation des données de PRIDE-HD par Teva, ou du moins les données que nous avons vues jusqu’à présent.
De plus, nous ne pensons pas que l’on puisse raisonnablement s’attendre à ce que les patients atteints de la MH et les membres de leur famille entendent « ralentissement de la progression » et comprennent que ce que l’on veut dire est « stabilisation d’un score fonctionnel d’une manière qui pourrait s’expliquer par un médicament qui améliore simplement les symptômes ».
Nous ne sommes pas les seuls. De nombreux chercheurs sur la MH à qui nous avons parlé ont été troublés d’entendre les résultats présentés comme un ralentissement de la progression.
La Dre Karen Andersen, directrice du Centre d’excellence HDSA à Georgetown, Washington DC, a déclaré : « Les résultats de PRIDE-HD sur la capacité fonctionnelle totale sont intéressants, mais je pense qu’il est risqué de parler de « ralentissement de la progression », car cela pourrait facilement être mal interprété comme un ralentissement du processus sous-jacent de dégénérescence cérébrale. C’est la grande nouvelle que les familles MH attendent, mais PRIDE-HD n’a pas été conçu pour répondre à cette question. »
La Dre Martha Nance, directrice médicale du Centre de la maladie de Huntington au Minnesota depuis 25 ans, a déclaré : « Le fin mot de l’histoire est que PRIDE-HD n’a pas atteint son objectif d’améliorer les mouvements. Les autres résultats présentés doivent être lus avec prudence, en particulier l’affirmation concernant le ralentissement de la progression. Nous ne voulons pas susciter de faux espoirs, mais nous devons plutôt être aussi certains que possible de nos conclusions et de nos interprétations à mesure que nous avançons. »
Dr Neil Aronin, chercheur principal sur la MH à l’Université du Massachusetts, a ajouté : « L’annonce et les données de Teva ne nous donnent pas vraiment les informations dont nous avons besoin pour dire si le médicament a eu un effet. Il semble y avoir beaucoup de variabilité dans les données, ce qui rend les conclusions difficiles à tirer. Cela souligne à quel point il est difficile d’étudier la MH. Les mesures reproductibles, robustes et objectives sont difficiles à trouver dans une maladie de ce type. Je crois que c’est un véritable message de l’étude. Je pense que Teva devra inclure des mesures objectives du changement cérébral dans les futurs essais si elle veut montrer que la pridopidine ralentit la progression. »
« La science est difficile », note Marcus Munafò, un expert en méthodologie à l’Université de Bristol, « et malheureusement, il est courant que les essais ne montrent pas d’avantage sur leurs critères d’évaluation pré-spécifiés. Pour des raisons compréhensibles, cela est souvent suivi d’un examen attentif des résultats à la recherche de nouvelles pistes possibles. Parfois, ces annonces après l’événement mènent à d’autres essais, mais malheureusement, il y a une longue histoire de ces essais qui échouent également, c’est pourquoi nous devons faire attention à ne pas trop interpréter ces nouvelles pistes tant qu’elles n’ont pas été correctement testées. »
Message à retenir
Pour montrer de manière définitive que la pridopidine ralentit la progression de la MH, Teva doit mener un essai avec la conception appropriée pour fournir ce type de preuves. Il est intéressant de noter que cela ne semble pas être à l’ordre du jour. Dans un courriel à HDBuzz, le Dr Papapetropoulos a déclaré : « nous n’avons actuellement pas l’intention de poursuivre une voie de modification de la maladie… et nous ne prétendons pas que la pridopidine a montré un effet dans la modification de l’évolution de la maladie dans PRIDE-HD ». C’est une clarification très utile, et nous apprécions que Teva ait pris le temps de la publier.
Cela nous laisse un peu incertains quant à ce que Teva dit de son médicament, cependant. Si la pridopidine ralentit vraiment la progression de la MH, au niveau de la protection des neurones contre les dommages, un essai spécialement conçu serait nécessaire pour le prouver. Nous savons comment faire ce type d’essai : la conception à démarrage retardé ou de sevrage que nous avons mentionnée précédemment. D’un autre côté, si la pridopidine « aide seulement » les patients à mieux fonctionner, c’est toujours formidable, et un autre essai pour le prouver est une bonne idée.
Soyons clairs
Nous sommes d’accord avec le Dr Aronin que le chemin vers des traitements efficaces pour la MH est long et semé d’embûches. Nous avons besoin de toute l’aide possible, et nous sommes vraiment heureux que Teva apporte sa motivation, ses ressources et sa réflexion à ce combat. Les résultats de PRIDE-HD sont intéressants, tant pour les mouvements que pour le fonctionnement, et nous avons hâte d’en savoir plus lorsque les résultats complets seront publiés. Nous sommes également tout à fait d’accord avec Teva qu’un autre essai est une bonne idée pour examiner l’effet possible sur le fonctionnement des patients atteints de MH. Nous aurions simplement souhaité que le langage utilisé pour décrire les résultats et les plans de Teva ait été un peu plus clair dès le départ.
Tous ceux impliqués dans l’étude PRIDE-HD espéraient qu’elle montrerait des bénéfices clairs pour les problèmes de mouvement dans la MH. Ce n’est pas le cas, mais quand une porte se ferme, une autre s’ouvre souvent. Les données recueillies auprès des courageux volontaires de cette étude nous orientent vers de nouvelles directions pour de futurs essais avec une meilleure chance de déterminer si cela les aide à mieux fonctionner.
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