Une cuillère de branaplam aide à réduire la huntingtine
Le branaplam était initialement conçu pour traiter l’amyotrophie spinale, mais un nouvel article décrit comment il pourrait être prometteur pour traiter la maladie de Huntington. Ce médicament oral réduit la protéine huntingtine et sera maintenant testé dans une étude appelée VIBRANT-HD.
Des scientifiques de Novartis et de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie ont récemment publié un article détaillant comment le médicament branaplam, initialement développé pour l’amyotrophie spinale (SMA), pourrait être réutilisé pour traiter la maladie de Huntington. Le branaplam peut réduire les niveaux de la protéine huntingtine et est maintenant testé en clinique dans une étude de phase IIb, VIBRANT-HD.
Les thérapies de réduction de la huntingtine sont développées par de nombreuses entreprises
Malgré les revers de certains essais cliniques récents, de nombreux experts du domaine conviennent que la réduction de la huntingtine reste une stratégie prometteuse pour traiter la MH. Chaque personne atteinte de la MH présente une expansion dans son gène de la huntingtine, ce qui signifie qu’elle produira une forme étendue de la protéine huntingtine. Cette forme étendue de la protéine semble être toxique et serait à l’origine des signes et symptômes de la MH. Si nous pouvons réduire la quantité de cette forme toxique de la protéine, les chercheurs espèrent pouvoir ralentir ou arrêter la progression de la MH.
De nombreuses entreprises testent des médicaments réduisant la huntingtine en clinique, notamment Roche, Wave Life Sciences et uniQure, qui utilisent toutes des approches légèrement différentes pour cibler le message génétique qui est transformé en protéine huntingtine. Les médicaments qu’ils ont développés ne peuvent pas facilement se diffuser dans le corps, ils sont donc administrés aux patients par ponction lombaire ou injection directe dans le cerveau. Bien que cela signifie que le médicament peut atteindre les parties du corps les plus gravement touchées par la MH, ces procédures sont exigeantes pour les patients et très coûteuses. Ce ne sont pas non plus des options de traitement qui pourraient être facilement déployées dans la communauté mondiale des personnes atteintes de la MH en raison des problèmes d’accès aux soins de santé et des coûts prohibitifs.
Réutilisation d’un médicament contre la SMA pour essayer de traiter la MH
Ce que les scientifiques appellent les « thérapies à petites molécules » sont une option attrayante pour traiter les maladies affectant le cerveau. Ce type de médicament peut souvent être formulé pour être pris par voie orale sous forme de comprimé ou de sirop, ce qui est beaucoup plus facile pour les patients, et ces médicaments ont une meilleure probabilité de passer du sang au cerveau, évitant ainsi aux patients des procédures pénibles. Pendant longtemps, c’était un rêve irréalisable pour de nombreuses personnes de la communauté MH qu’une thérapie à petites molécules réduisant la huntingtine puisse être créée, et puis deux entreprises indépendantes l’ont fait ! Des médicaments très similaires développés par Novartis et PTC Therapeutics peuvent réduire la huntingtine – nous avons récemment écrit sur un article qui décrit le
Le branaplam cible la machinerie dans nos cellules qui traite les messages génétiques, appelée machinerie d’épissage. Chaque message génétique peut être considéré comme un livre d’histoire, et quand l’histoire est terminée, la dernière partie du message lit l’équivalent génétique de « Fin » pour dire à la cellule que la séquence de ce message est complète. Les médicaments comme le branaplam réorganisent les pages du livre d’histoire pour que « Fin » soit lu avant que cela n’ait de sens. Quand cela se produit, la cellule détruit le message et ne fabriquera pas la protéine associée, comme on pourrait se débarrasser d’un livre qui aurait une fin prématurée qui n’aurait aucun sens.
« Pendant longtemps, c’était un rêve irréalisable pour de nombreuses personnes de la communauté MH qu’une thérapie à petites molécules réduisant la huntingtine puisse être créée, et puis deux entreprises indépendantes l’ont fait ! »
Le branaplam a été initialement développé pour un trouble infantile fatal appelé SMA car il modifie également les niveaux d’une protéine appelée SMN2, qui est à l’origine de cette maladie. Les scientifiques de Novartis ont découvert que le branaplam modifiait également les niveaux de la protéine huntingtine, ils ont donc changé de cap pour tester si le branaplam serait un bon traitement pour les personnes atteintes de la MH et ont maintenant publié leurs découvertes que nous allons décortiquer pour vous ici.
Comprendre comment le branaplam réduit les niveaux de la protéine huntingtine
Tout d’abord, l’équipe de recherche a traité des cellules en culture avec du branaplam et a examiné comment les messages génétiques dans les cellules étaient affectés. Ils ont découvert qu’une signature dans le message génétique de la huntingtine, qui est normalement éliminée par la machinerie d’épissage, appelée pseudoexon, était conservée dans la molécule message dans les cellules traitées au branaplam. Les scientifiques ont ensuite montré que cela réduisait la quantité du message génétique de la huntingtine car le maintien du code génétique du pseudoexon dirige le message de la huntingtine vers la poubelle de la cellule. Lorsque les cellules traitées au branaplam n’étaient plus traitées avec le médicament, cet effet était inversé, et les niveaux du message de la huntingtine revenaient à la normale.
Bien que les changements dans le message de la huntingtine soient un bon signe, ce qui nous intéresse vraiment, ce sont les niveaux de la protéine huntingtine. L’équipe a mesuré les niveaux de protéine huntingtine lorsque différentes quantités de branaplam étaient administrées dans des cellules en culture et a montré que plus la dose de médicament était élevée, plus le niveau de protéine huntingtine était réduit. L’équipe a ensuite testé si cette découverte était également vraie pour les cellules en culture dérivées de personnes atteintes de la MH, c’est-à-dire de personnes porteuses de la mutation de la maladie de Huntington. Ils ont montré que les niveaux de message et de protéine huntingtine étaient également réduits par le branaplam dans ces cellules.
Observations du branaplam dans les modèles animaux de la MH et les patients atteints de SMA
Ensuite, les scientifiques ont voulu voir comment le branaplam se comportait dans un modèle murin de la MH. Les souris ont reçu différentes doses orales de branaplam, puis les niveaux du message de la huntingtine ont été mesurés dans différentes zones du cerveau. Dans quatre régions différentes du cerveau, ils ont montré que le niveau du message de la huntingtine incluant le pseudoexon augmentait avec la dose de médicament administrée. Cela s’accompagnait d’une diminution des niveaux de la protéine huntingtine. Les scientifiques ont constaté que si les souris n’étaient plus traitées avec le branaplam, l’effet était inversé et les niveaux de huntingtine remontaient.
Réduire les niveaux de huntingtine est une bonne chose, mais ce que l’équipe de recherche voulait vraiment savoir, c’est si cela améliorait les symptômes dans le modèle murin de la MH. Ensuite, ils ont testé les capacités motrices des souris MH qui avaient été traitées avec le branaplam et les ont comparées aux souris MH qui n’avaient pas été traitées ainsi qu’aux souris de laboratoire normales. Les scientifiques suggèrent que les souris traitées au branaplam sont plus semblables aux souris normales, mais les données présentées sont assez limitées.
L’équipe a finalement examiné les niveaux du message de la huntingtine dans le sang des patients SMA traités au branaplam. Les patients dans l’extension en ouvert de l’essai branaplam pour la SMA ont reçu des doses hebdomadaires de branaplam pendant plus de 2 ans. Après plus de 900 jours, une diminution soutenue des niveaux du message de la huntingtine dans ces échantillons de sang était toujours visible, montrant une diminution d’environ 40 % à ce stade de l’étude. L’équipe de Novartis pense que cela indique que le médicament avait l’effet désiré sur une longue période chez les personnes.
« La prochaine étape pour le branaplam est une étude de phase IIb appelée VIBRANT-HD ; ce sera la première fois que le branaplam est testé chez des adultes atteints de la MH »
Quelle est la prochaine étape pour le branaplam ?
Nous avons récemment entendu les scientifiques de Novartis lors de la récente réunion thérapeutique CHDI qui nous ont donné des mises à jour sur leur programme branaplam. Dr Beth Borowsky nous a donné des détails sur une étude de phase I maintenant terminée, où le médicament a été testé pour la première fois chez des adultes pour déterminer une quantité et une fréquence d’administration sûres. Comme le branaplam était initialement développé pour traiter la SMA chez les nourrissons, déterminer une dose sûre pour les patients adultes est une première étape importante.
La prochaine étape pour le branaplam est une étude de phase IIb appelée VIBRANT-HD. Ce sera la première fois que le branaplam est testé chez des adultes atteints de la MH et cette étude déterminera quelle dose du médicament doit être administrée pour réduire la huntingtine. Le branaplam sera administré sous forme de liquide oral, comme un sirop contre la toux, que les personnes participant à l’essai boiront une fois par semaine. Différents patients recevront différentes doses de branaplam pour que Novartis puisse déterminer quelle dose fonctionnera le mieux pour une deuxième phase de l’essai. De nombreuses mesures cliniques différentes seront collectées auprès des participants à l’essai, y compris les niveaux de divers biomarqueurs, comme la huntingtine et le neurofilament. Le recrutement pour cet essai est en cours et nous espérons entendre bientôt des mises à jour sur le déroulement de l’essai.
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