Au cours de la semaine dernière, pendant et après une grande conférence sur la recherche MH, deux compagnies développant des médicaments pour la maladie de Huntington ont annoncé des nouvelles s’agissant de leurs médicaments diminuant la huntingtine. Tout d’abord, la compagnie pharmaceutique Roche a annoncé des plans pour un nouvel essai clinique portant sur le médicament Tominersen. Puis, la compagnie de médicaments génétiques Wave Life Sciences a partagé les premières données démontrant que leur médicament WVE-003 semble atteindre la bonne cible chez les premiers participants d’un essai sur l’homme. Ces médicament sont tous deux administrés par injection spinale et sont appelés ASOs. Parlons de l’histoire et des mises en garde entourant ces nouvelles pleines d’espoir.

Les mises à jour de la compagnie ROCHE

Tout d’abord, un récapitulatif des travaux de la compagnie ROCHE dans le cadre de la recherche MH au cours des dernières années. Celle-ci avait mené un essai clinique mondial, GENERATION-HD1, ayant débuté en 2019 afin de tester chez des personnes atteintes de la MH un médicament appelé Tominersen. Il s’agissait d’un essai Phase III, une grande étude mise au point pour déterminer si un médicament pouvait ralentir ou stopper la progression des symptômes MH. Un précédent essai plus court, mené par la compagnie Ionis Pharmaceuticals, avait déjà montré que le médicament Tominersen semblait sûr et qu’il pouvait réduire la quantité de protéine huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien des personnes atteintes de la MH.

Les 800 participants à l’étude GENERATION-HD1 atteints de la MH, venant du monde entier, ont été divisés en trois groupes, appelés cohortes. Un groupe a reçu le médicament Tominersen par injection spinale toutes les huit semaines, un autre toutes les 16 semaines et le dernier a reçu un placebo (injections spinales mais sans médicament). Leur participation devait durer deux ans avec l’option de continuer dans une étude d’extension en ouvert dans laquelle chaque participant pouvait choisir de recevoir régulièrement le médicament après avoir terminé sa période de deux ans dans l’étude GENERATION-HD1.

Au mois de mars 2021, la compagnie ROCHE a interrompu l’administration du médicament dans l’essai car les données commençaient à révéler des problèmes de sécurité potentiels. Le médicament Tominersen n’a non seulement eu aucun avantage global chez les personnes atteintes de la MH mais les personnes du groupe avec injection spinale toutes les 8 semaines semblaient aller moins bien, de manière symptomatique, par rapport aux autres groupes. On ne sait toujours pas exactement pourquoi c’est le cas mais cela pourrait être dû à une forte dose du médicament (120 mg) et à un dosage fréquent entraînant une réaction immunitaire problématique sur de longues périodes. Cela annulerait le bénéfice potentiel de la diminution de la hutingtine.

Attendez, alors pourquoi une autre étude ?

Au cours des 18 mois qui ont suivi la mauvaise nouvelle sur l’essai GENERATION-HD1, la compagnie ROCHE s’est occupée d’analyser (et de partager) les données de l’essai afin de tenter de comprendre ce qui n’allait pas et s’il pourrait y avoir un avenir pour le médicament dans le cadre de la MH. Une lueur d’espoir est apparue à la fin de l’année 2021 lorsqu’une nouvelle analyse a montré que certains participants de l’essai pourraient avoir bénéficié du médicament Tominersen. Plus précisément, des personnes plus jeunes, ayant débuté l’essai à des stades précoces de la MH, ont semblé ne pas présenter d’aggravation des symptômes au cours de leur participation.

Cette découverte s’accompagne de nombreuses mises en garde car l’essai n‘a pas été conçu pour diviser les participants en groupes d’analyse plus petits ; il n’est donc pas clair à quel point cette découverte est importante ou si elle sera valable pour un groupe de personnes plus grand. Cependant, la compagnie ROCHE pense que ces données étaient assez prometteuses pour tester à nouveau Tominersen, cette fois chez des personnes plus jeunes présentant les premiers symptômes et signes de la MH. En prenant en compte toutes les données, ainsi que les contributions de la communauté et des experts, ils ont maintenant annoncé à quoi ressemblerait le nouvel essai. Cela s’est passé lors d’une présentation et d’une déclaration communautaire publiées lors d’une conférence récente du Réseau européen sur la maladie de Huntington (EHDN) qui s’est tenue à Bologne en Italie.

Le nouvel essai portant sur le médicament Tominersen

Le nouvel essai sera appelé GENERATION-HD2 et si tout se passe comme prévu, il commencera à recruter des participants au début de l’année 2023. Il s’agit d’une étude Phase II, examinant à la fois l’innocuité et comment les taux de huntingtine sont réduits avec différentes doses du médicament. Il impliquera également trois cohortes de participants, tous recevant des injections spinales tous les 4 mois pendant 16 mois. Un groupe recevra une faible dose de Tominersen (60 mg), un autre une forte dose (100 mg) et un autre un placebo (une injection sans médicament). Ils prévoient de recruter 360 personnes dans 15 pays.

«Le nouvel essai sera appelé GENERATION-HD2 et si tout se passe comme prévu, il commencera à recruter des participants au début de l’année 2023 »

Nous attendons davantage d’informations sur les lieux et les conditions exactes d’éligibilité mais à l’heure actuelle, nous savons que l’essai recrutera des personnes âgées entre 25 et 50 ans présentant des signes précoces très subtils de la MH ou des symptômes moteurs précoces. L’étude GENERATION-HD1 et l’étude d’extension en ouvert est maintenant terminée mais les personnes ayant participé à ces essais ne seront pas éligibles pour l’essai GENERATION-HD2.

Tout comme avec l’étude GENERATION-HD1, un comité indépendant de surveillance et de suivi des données examinera les données au fur et à mesure de la progression de l’essai. Les scientifiques du groupe ROCHE espèrent que des doses plus faibles, moins fréquentes et un traitement plus précoce pourrait être utile pour surmonter les problèmes d’innocuité et pourraient révéler certains avantages potentiels de la diminution de la huntingtine avec le médicament Tominersen.

Mises à jour de la compagnie Wave

A peu près au même moment où nous avons appris de la compagnie ROCHE que l’étude GENERATION-HD2 allait être lancée, une autre nouvelle concernant la diminution de la huntingtine a émergé. Elle est venue de la compagnie Wave Life Sciences qui utilise également les médicaments ASO pour essayer d’améliorer les symptômes de la MH.

Avant de pouvoir vous parler des nouvelles de la compagnie Wave, nous devons vous rappeler quelques bases de la biologie de la MH. Chaque être humain possède deux copies du gène MH (une de sa mère, une de son père). Dans la grande majorité de cas, les patients MH ne possèdent qu’une seule copie mutante (expansée) du gène MH, celle qu’ils ont hérité de leur parent atteint de la MH. Leur autre copie ne présente pas la modification génétique nécessaire pour entraîner le développement de la MH.

L’approche de la société Wave pour diminuer la huntingtine est un peu différente de celles des sociétés ROCHE et IONIS. Plutôt que de tenter d’utiliser un ASO pour réduire au silence des deux copies du gène MH chez les patients traités, la compagnie Wave cible uniquement la copie expansée du gène MH.

Nous avons déjà couvert des idées sous-jacentes de l’approche de la compagnie Wave sur le site HDBuzz (https://en.hdbuzz.net/277) mais au fond, le concept est que la préservation des taux de la protéine huntingtine normale pourrait être importante. Bien que les chercheurs ne comprennent toujours pas tout ce que fait le gène MH, on sait que celui-ci est très important, et que donc garder les protéines saines à portée de main pourrait s’avérer bénéfique.

Une approche sélective pour traiter la maladie de Huntington

Ce qui est difficile dans cette approche sélective c’est que, jusqu’à présent, nous n’avons pas d’ASOs efficaces ciblant la mutation MH. La compagnie Wave a donc trouvé un moyen astucieux pour cibler uniquement la copie expansée du gène MH en tirant parti d’autres changements orthographiques minuscules dans le gène MH.

Bien que cette technologie ne permette théoriquement que de réduire la copie mutante de la MH, celle-ci a une limite dans la mesure où une personne donnée doit posséder les bons petits changements orthographiques afin que le médicament ciblé de la société Wave agisse. Ainsi, tous les patients ne pourraient pas utiliser l’un des ASOs que la société Wave teste actuellement dans le cadre d’essais cliniques.

Une précédente version de leur ASO a échoué dans les essais cliniques; elle n’était pas nocive mais elle n’a tout simplement pas diminué la huntingtine. La compagnie Wave est retournée à la planche à dessin et a conçu un nouvel ASO avec une chimie différente qui, espèrent-ils, agira mieux. Elle mène actuellement un essai appelé SELECT-HD afin de tester si ce nouveau médicament ASO sélectif peut diminuer la protéine huntingtine mutante et s’il présente des avantages pour les patients MH. il s’agit d’un essai relativement petit, 18 participants ont été recrutés à ce jour et il en est prévu environ 36. Chaque participant reçoit soit un placebo, soit l’une des nombreuses doses de l’ASO sélectif de la compagnie Wave.

L’objectif de l’étude de la compagnie Wave est de voir si le médicament est sûr, et d’essayer de déterminer à l’avance quelles doses de médicaments sont efficaces pour réduire les taux de la protéine huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien. Cet essai ne recrute pas volontairement suffisamment de personnes pour déterminer si le médicament a un impact sur les symptômes – comme on l’a vu avec l’essai GENERATION-HD1 qui prend plusieurs centaines de participants. Exposer autant de participants à un médicament à ce stade précoce serait contraire à l’éthique ; la compagnie Wave administrera le médicament à un petit groupe de volontaires afin d’établir sa sécurité.

Diminution de la protéine huntingtine

La semaine dernière, la compagnie Wave nous a fourni une mise à jour de leur essai. Lors d’une surveillance planifiée de l’efficacité du médicament, celle-ci a pu constater qu’un traitement avec 30 ou 60 mg de médicament entraînait une réduction des taux de la protéine huntingtine mutante. C’est la première fois qu’il a été démontré que les ASOs MH de la compagnie Wave réduisaient les taux de la protéine cible.

«A notre connaissance, c’est la première fois que quelqu’un a réduit sélectivement une seule copie d’une protéine à l’intérieur d’un corps humain. »

Les données sont un peu plus compliquées que celles dont nous avons l’habitude d’entendre de la part du groupe ROCHE car la compagnie Wave a pour objectif la diminution de la huntingtine mutante, tout en préservant la huntingtine normale. Les scientifiques de la société Wave ont développé un test qui, selon eux, leur permet de mesurer ces deux choses à partir d’un même échantillon. Ainsi pour la première fois, nous sommes en mesure de voir quel impact a un traitement sur les taux de la huntingtine mutante et de la huntingtine normale.

La compagnie Wave a partagé des données lors d’une mise à jour, indiquant que leur médicament était en mesure de diminuer les taux de la huntingtine mutante de 20 à 30 %. Cela ne semble pas s’accompagner d’une diminution des taux de la huntingtine normale qui est restée un peu près la même. A notre connaissance, c’est la première fois que quelqu’un a réduit sélectivement une seule copie d’une protéine à l’intérieur d’un corps humain.

Augmentation des niveaux de neurofilaments ?

Il y avait cependant dans le communiqué de presse quelques nouvelles qui nous ont fait réfléchir. Bien qu’il n’y ait aucun évènement secondaire lié au traitement avec les ASOs de la compagnie Wave, certains participants ont présenté une augmentation des taux de neurofilaments dans leur liquide céphalo-rachidien. Nous avons déjà parlé des neurofilaments sur le site HDBuzz (https://en.hdbuzz.net/242) – il s’agit essentiellement d’un marqueur de dommages aux cellules cérébrales.

Dans le cadre de la MH et d’autres maladies cérébrales, les taux de neurofilaments sont augmentés en raison des dommages causés aux cellules cérébrales dans ces conditions. Une idée intéressante consiste à utiliser les taux de neurofilaments pour essayer de voir si un médicament expérimental diminue les taux des neurofilaments à mesure que les dommages aux cellules cérébrales sont stoppés ou réduits.

L’étude de compagnie Wave n’a pas duré assez longtemps pour s’attendre à voir une grande délivrance des taux des neurofilaments chez les patients MH. Dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien de certains patients de l’étude, la société WAVE a vu une augmentation imprévue des taux de neurofilaments. Aucune information n’a été fournie par la compagnie quant à la raison pour laquelle cela pourrait se produire mais ils prévoient de surveiller cela attentivement.

Les lecteurs de longue date se souviendront peut-être qu’au début du développement du médicament Tominersen du groupe Roche, quelque chose de similaire s’est produit. Les participants de la première étude sur l’homme concernant Tominersen ont également présenté une augmentation des neurofilaments. Dans le cas du Tominersen, ces augmentations ont disparu avec le temps, pour des raisons que personne ne comprend encore.

Il se pourrait que l’augmentation des neurofilaments, observée par la compagnie Wave dans certaines de leurs études SELECT-HD, puisse revenir à la normale, comme cela s’est produit lors des premières études sur Tominersen mais nous ne savons tout simplement pas à ce stade. Nous avons besoin de davantage de données provenant de traitements plus longs chez un plus grand nombre de patients pour comprendre ce que ces augmentations de neurofilaments à court terme pourraient signifier.

Points clés à retenir

Les dernières années ont été difficiles pour les membres de la communauté MH. Les années pandémiques ont apporté une pandémie de nouvelles difficiles, plus récemment avec l’interruption de l’essai VIBRANT-HD mené par la compagnie Novartis avec une autre approche de diminution de la huntingtine.

C’est un changement bienvenu que d’avoir des nouvelles plus positives sur ce front, et c’est bien de voir les progrès réalisés par plusieurs compagnies avec des approches différentes pour diminuer la huntingtine. Tant que nous n’aurons pas de médicaments efficaces pour la MH, nous ne savons pas quelle approche sera la plus efficace, il est donc essentiel de continuer à tester différentes approches de ce problème délicat.

Ceci dit, il est important de rappeler que la diminution de huntingtine reste une approche non éprouvée pour traiter la MH chez les personnes. Même si nous pouvons réduire en toute sécurité les taux de la huntingtine dans son ensemble ou seulement la protéine huntingtine mutante chez l’homme, nous ne savons pas encore si cela aidera à ralentir ou stopper la progression des symptômes. Mais c’est pourquoi nous devons mener ces essais cliniques pour tester ces approches et, espérons-le, trouver quelque chose qui fonctionne

Nous restons optimistes au fait qu’une des approches au moins, actuellement testées en clinique ou en laboratoire, puisse s'avérer bénéfique pour les personnes atteintes de MH. C'est grâce aux volontaires courageux et désintéressés qui participent à cette recherche que nous pouvons trouver un traitement. Restez à l'écoute de HDBuzz pour plus d'informations sur ces essais au fur et à mesure de leur développement.

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