Le groupe Roche a publié une lettre communautaire le mois dernier, détaillant comment leur essai clinique Phase II pour étudier le médicament diminuant la huntingtine, Tominersen, est en cours. Apprenez-en davantage sur ce que cela signifie dans cet article et lors du récent webinaire de HDSA Research avec les présentations de la compagnie.

Les hauts et les bas de la diminution de la huntingtine

Tominersen est un type de médicament appelé oligonucléotides antisens (ASO), visant à diminuer les taux de la protéine huntingtine et est administré par injections rachidiennes. Les personnes atteintes de la maladie de Huntington produisent une forme expansée de la protéine huntingtine du fait d’une expansion dans leur gène huntingtin. En réduisant la quantité de la protéine huntingtine expansée, les scientifiques, travaillant sur ces médicaments, espèrent qu’ils pourraient ralentir ou stopper la progression des symptômes MH. De nombreuses compagnies travaillent sur la diminution de la huntingtine en utilisant différents types de médicaments, notamment le groupe Roche, les compagnies Wave, UniQure et PTC Therapeutics.

Le chemin de Tominersen du laboratoire de recherche à cet essai clinique le plus récent a certainement été cahoteux. Une étude, portant sur Tominersen, qui s’est terminée en 2019 a été la première à montrer qu’il était possible de réduire les taux de la protéine huntingtine. Ce médicament a également semblé être sans danger pour les personnes pendant la durée de l’essai de trois mois. Dans un essai ultérieur de Phase III, appelé GENERATION HD1, plus de 800 participants ont été recrutés pour tester si le médicament Tominersen pouvait améliorer les signes et symptômes de la MH. Malheureusement, cet essai a été écourté en raison de problèmes de sécurité. Nous ne comprenons toujours pas entièrement les raisons de cet arrêt mais les participants qui ont reçu la dose la plus élevée et la plus fréquente du médicament ont vu leurs mesures empirer bien plus que les patients qui ont reçu le placébo, exactement le contraire de ce que nous avions espéré.

Les scientifiques du groupe ROCHE ont ensuite passé un long moment à se pencher sur toutes les découvertes de l’étude GENERATION et ont découvert certaines tendances suggérant que le médicament aurait pu bénéficier à certains participants de l’essai, en particulier à ceux qui étaient plus jeunes et qui ont commencé l’essai avec des symptômes MH moins importants. Ce type d’analyses, dans lequel les scientifiques sélectionnent des sous-ensembles de données, est appelé « post hoc ». L’étude initiale GENERATION HD1 n’était pas conçue pour répondre à la question de savoir si le médicament est meilleur pour cette catégorie de patients MH mais il semble y avoir un schéma potentiellement prometteur. Pour répondre correctement à cette question, les scientifiques du groupe Roche doivent mener un autre essai clinique et c'est ainsi que l’étude GENERATION HD2 est née.

L’étude GENERATION HD2 – une nouvelle approche des questions sur le médicament Tominersen

Ce nouvel essai essaiera de répondre à quelques questions différentes s’agissant de la possibilité d’utiliser le médicament Tominersen en tant que traitement pour la MH, en se concentrant sur l’innocuité du médicament et sur la question de savoir s’il atteint correctement sa cible (huntingtin).

• Premièrement, les scientifiques espèrent répondre sur le fait de savoir si des doses plus faibles de Tominersen sont sans danger en tant que traitement à long-terme pour ce sous-groupe de patients MH plus jeunes et moins avancés dans la maladie. Comme lors des précédents essais, de nombreuses évaluations différentes seront prises afin de surveiller la sécurité des patients.

• Deuxièmement, ils étudieront si le médicament Tominersen a des impacts sur les biomarqueurs de la MH, des choses qui peuvent être mesurées dans le sang ou le liquide céphalo-rachidien afin d’obtenir une image de l’état de santé du cerveau. Cela inclura une protéine appelée NfL, dont les taux augmentent chez les personnes souffrant de symptômes de maladies neurodégénératives.

• Troisièmement, ils évalueront dans quelle mesure le médicament atteint sa cible dans ce groupe plus ciblé. Cela inclura une mesure de la protéine huntingtine elle-même que nous prévoyons d’être réduite, comme nous l’avions observé dans les précédentes études sur Tominersen.

• Enfin, ils examineront également comment le médicament Tominersen affecte la pensée, les mouvements et le comportement des personnes.

Toute personne recrutée dans cet essai sera assignée au hasard dans l’un des trois groupes, où elle recevra soit la faible dose de Tominersen (60 mg), soit une dose élevée du médicament (100 mg), soit une dose placébo. Toutes les doses sont plus faibles que celle testée dans l’étude GENERATION HD1 (120 mg). Comme lors des précédents essais portant sur Tominersen, le médicament sera administré par ponction lombaire, mais dans cet essai, chacun recevra sa dose tous les 4 mois pour un total de 16 mois de traitement et de surveillance. Les données collectées seront évaluées environ tous les 4 mois par un comité indépendant de suivi des données qui surveillera la sécurité de l’essai et examinera les données cliniques et les biomarqueurs pour voir comment les choses progressent. Ceci est confidentiel, sauf s’il y a de graves problèmes, et totalement indépendant de la propre analyse du groupe Roche des données qui interviendra à la fin de l’essai.

Qui peut être recruté dans ce nouvel essai ?

Cet essai se déroulera sur 16 mois et environ 360 participants seront recrutés. Pour faire suite à leur analyse post hoc de l’étude GENERATION HD1, cette étude recrutera des participants âgés entre 25 et 50 ans présentant les tous premiers signes de la MH. Vous avez peut-être lu les termes « prodomique » ou « manifeste précoce », lesquels sont la façon scientifique dont les médecins et chercheurs se réfèrent aux personnes atteintes de la MH au moment où les symptômes moteurs apparaissent.

L’étude se déroulera sur quatre continents avec des sites dans 15 pays répartis en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud et en Océanie. Des informations précises s’agissant des sites seront disponibles, une fois que ceux-ci auront été approuvés, et seront publiées dans des répertoires d’essais cliniques, tels que www.clinicaltrials.gov (mondial) et www.hdtrialfinder.org (Amérique du ord), mais des sites sont attendus en Argentine, Autriche, Australie, Canada, Danemark, France, Allemagne, Italie, Nouvelle-Zélande, Pologne, Portugal, Espagne, Suisse, Royaume-Uni et Etats-Unis. Chaque site peut avoir des règles légèrement différentes s’agissant du recrutement des participants, c’est-à-dire que la distance entre le domicile et le site peut être prise en considération et tous les sites des précédents essais Tominersen ne participeront pas à l’étude GENERATION HD2. Gardez à l'esprit que la plupart des essais cliniques recrutent grâce à de solides relations entre les médecins et les patients.

Les personnes ayant participé à un essai testant le médicament Tominersen ne pourront être éligibles au recrutement pour l’étude GENERATION HD2 que si elles ont reçu la dose placebo. Le groupe Roche a déclaré que sa décision d’exclure les personnes ayant précédemment reçu le médicament n’a pas été prise à la légère mais l’a été « à la suite d’une vaste consultation avec des experts MH et les dirigeants communautaires ». Cette nouvelle, et la tranche d’âge plus étroite pour l’éligibilité, peuvent être très décevantes pour certains. Mais le groupe Roche s’engage à répondre aux questions de sécurité importantes s’agissant du médicament, sur la base des précédentes données. Bien que cet essai se concentrera sur des personnes plus jeunes présentant des symptômes MH moins avancés, le groupe Roche a souligné qu’ils n’ont pas oublié la gamme complète des patients composant la communauté MH, et il pourrait y avoir d’autres opportunités pour ces personnes à l’avenir.

Comment puis-je en savoir plus sur l’étude GENERATION HD2 ?

Le groupe Roche a participé à un webinaire de HDSA Research la semaine dernière où d’autres détails de l’essai ont été discutés, en ce compris les critères précis pour le recrutement des participants et des membres de la communauté MH ont posé leurs propres questions directement aux scientifiques du groupe Roche. Vous pouvez revoir ce webinaire « ici » jusqu’au début du mois d’avril 2023. Restez à l’écoute d’HDBuzz pour davantage d’informations au fur et à mesure que les choses progressent.

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