Mises à jour de PTC Therapeutics et uniQure sur leurs essais de réduction de la huntingtine
PTC Therapeutics et uniQure ont toutes deux partagé des mises à jour de leurs essais cliniques respectifs, testant différentes approches de réduction de la huntingtine. Nous explorons les données présentées de ces deux études et ce que cela signifie pour les familles touchées par la MH.
Le 21 juin, PTC Therapeutics et uniQure ont toutes deux partagé des données de leurs essais cliniques respectifs, testant toutes deux la réduction de la huntingtine comme approche pour traiter la MH, mais avec différents types de thérapies. Dans cet article, nous passons en revue les données qu’elles ont chacune présentées, ce que tout cela signifie et les prochaines étapes que les entreprises vont entreprendre.
Traiter la MH avec la réduction de la huntingtine
Les approches de PTC et d’uniQure pour traiter la maladie de Huntington s’appuient sur les bases de la génétique de la MH. Un gène appelé huntingtine devient élargi, conduisant à une protéine extra-longue qui est censée endommager les cellules cérébrales. Des dizaines d’entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques travaillent sur des thérapies qui tentent de diminuer la quantité de cette protéine huntingtine longue et défectueuse, une approche connue sous le nom de réduction de la huntingtine. PTC et uniQure sont deux de ces entreprises qui ont des essais cliniques en cours dans ce domaine, bien que leurs approches soient assez différentes.
PTC : cibler les gènes en prenant une pilule ?
La plupart des médicaments de réduction de la huntingtine en développement visent l’intermédiaire entre le gène et la protéine, un messager génétique connu sous le nom d’ARN. Le médicament de PTC, PTC-518, effectue une étape complexe de couper-coller, de sorte que maintenant l’intermédiaire tient un panneau d’arrêt. La machinerie cellulaire voit le panneau d’arrêt et décide de ne pas continuer à fabriquer la protéine.
Ce type de médicament est connu sous le nom de modulateur d’épissage, et un avantage majeur de cette approche est qu’il peut être administré par voie orale. Basé sur des données d’animaux, nous savons que PTC-518 pris oralement peut atteindre de nombreuses parties du cerveau et du corps sans procédures invasives comme une injection spinale ou une chirurgie cérébrale. PTC-518 cible à la fois les formes élargie et normale de la huntingtine, donc les deux versions de la protéine sont réduites suite au traitement avec ce médicament.
uniQure : une thérapie unique pour réduire la huntingtine, pour toujours ?
Nous avons écrit plusieurs fois auparavant sur l’approche unique d’uniQure pour traiter la MH – la première de son genre. Les thérapies géniques créent un changement fondamental dans la génétique d’une personne pour essayer de traiter ou guérir une maladie. Bien que ciblant toujours la molécule de message génétique, l’approche d’uniQure avec leur médicament, AMT-130, est assez différente de celle de PTC.
AMT-130 est un morceau de matériel génétique artificiel, emballé dans un virus vide et inoffensif, livré aux parties profondes du cerveau via une chirurgie. L’idée est que cette procédure unique permettra à la thérapie de se répandre dans de nombreuses cellules cérébrales, établissant de petites usines qui continuent à produire un « antidote » génétique pendant de nombreuses années à venir. Cela devrait empêcher le message ARN de la huntingtine de produire autant de protéine huntingtine, dans chaque cellule cérébrale qu’AMT-130 pénètre.
Mises à jour de PTC
Un pivot pour PIVOT-HD
HDBuzz a rapporté le début ainsi que les mises à jour de l’essai en cours de PTC-518, alors récapitulons. Cet essai d’environ 3 mois était prévu pour impliquer environ 160 participants dans des sites à travers les États-Unis, le Canada, l’Europe et l’Australie. Les participants recevraient un placebo ou PTC-518 par voie orale à quelques doses différentes (5 mg ou 10 mg), et visiteraient les sites d’étude pour des évaluations liées à la sécurité, aux effets secondaires, aux niveaux de huntingtine dans le sang, et aux tests liés à leurs capacités de mouvement, d’humeur et de réflexion. Ceux qui ont terminé l’étude auraient l’option de s’inscrire dans une « extension en ouvert », dans laquelle tout le monde reçoit PTC-518 et continue à avoir des visites d’étude périodiquement.
Un aspect unique de cet essai est qu’il était conçu pour les personnes avec des signes très précoces de MH, potentiellement même avant qu’elles n’éprouvent des symptômes de mouvement ou des changements majeurs dans leurs capacités quotidiennes. Mais à mi-parcours, PTC a annoncé quelques changements. Ils ont décidé d’élargir l’étude pour inclure des personnes avec des symptômes de mouvement mesurables et des difficultés précoces avec les tâches quotidiennes, parfois connues sous le nom de « MH manifeste ». De plus, ils ont prolongé la période d’essai du médicament de 3 mois à 12 mois. À cause de cette prolongation, il y a eu des retards pour obtenir l’approbation de continuer de la Federal Drug Administration des États-Unis, donc le recrutement pour l’essai a été mis en pause aux États-Unis mais a continué comme prévu ailleurs. Nous avons écrit plus sur ces annonces en novembre 2022.
Les données partagées de PIVOT-HD montrent que PTC-518 réduit les niveaux de huntingtine
En même temps que PTC partageait ces changements à l’essai, ils ont annoncé qu’ils partageraient des données de la première portion de 3 mois de l’étude dans la première moitié de 2023. Une information utile : quand une entreprise annonce son intention de livrer des nouvelles pendant une fenêtre de temps particulière, c’est généralement le cas qu’elle partage dans la dernière partie de cette fenêtre de temps – dans ce cas, fin juin 2023.
PTC a tenu une réunion avec des investisseurs et a publié une déclaration partageant leurs découvertes de l’essai PIVOT-HD à ce jour. Une des découvertes clés à ce stade était que les niveaux de huntingtine étaient réduits chez les personnes qui ont reçu PTC-518, et que le groupe qui a reçu une dose plus élevée du médicament, avait une plus grande réduction de leurs niveaux de huntingtine. C’est une nouvelle positive car cela suggère que l’effet sur les niveaux de huntingtine est dose-dépendant, c’est-à-dire plus tu donnes de médicament, plus l’effet est grand, donc cela aidera à guider les futures stratégies de dosage si cela pourrait nécessiter des ajustements dans les phases subséquentes de tests cliniques.
« Les niveaux de huntingtine étaient réduits chez les personnes qui ont reçu PTC-518 »
L’essai a mesuré les niveaux à la fois du message génétique et de la molécule de protéine huntingtine elle-même dans des échantillons de sang des participants. Il y avait une bonne concordance entre ces deux mesures, ce qui est ce que nous attendrions basé sur comment le médicament fonctionne en ciblant le message génétique, donc c’était une découverte encourageante.
PTC-518 peut passer du sang au système nerveux central
Une inquiétude commune avec les médicaments qui sont pris par voie orale qui sont conçus pour traiter les troubles cérébraux, est qu’il peut être très difficile pour ces molécules de passer du flux sanguin au système nerveux central. Dans les données d’étude présentées, PTC a mesuré les niveaux du médicament dans le flux sanguin et le liquide spinal et a montré que PTC-518 fait effectivement son chemin dans le liquide spinal qui entoure le cerveau. L’équilibre des niveaux de médicament dans le sang et le liquide spinal était assez égal, ce qui est une bonne nouvelle, bien que cela ne nous donne pas d’informations sur si le médicament est capable d’atteindre les régions du cerveau importantes dans la MH, comme le striatum, que PTC espère cibler.
Le traitement avec PTC-518 semble être bien toléré
Suite aux nouvelles décevantes de l’essai clinique VIBRANT-HD de Novartis qui a testé le branaplam, un médicament similaire à PTC-518, qui a été arrêté à cause de mauvais effets secondaires, tout le monde était très impatient d’apprendre comment l’essai PIVOT-HD pourrait s’en sortir en termes de sécurité.
Les données que PTC a présentées de cette petite étude étaient encourageantes, montrant qu’aucun événement indésirable grave lié au traitement ne s’est produit et que tous les effets secondaires mineurs éprouvés par les participants dans l’essai (par exemple mal de tête) ont été trouvés à des niveaux égaux dans les deux groupes de traitement ainsi que le groupe placebo, suggérant qu’ils ne sont pas liés au médicament lui-même.
Une autre lecture de la santé cérébrale sont les niveaux d’une protéine appelée NfL. Les niveaux de NfL augmentent quand le cerveau est malade et il est bien documenté que les niveaux de NfL augmentent chez les personnes avec la MH au fil du temps alors que leur maladie progresse. PTC a mesuré les niveaux de NfL dans le liquide spinal des participants à l’essai et a vu de petites diminutions pour les personnes qui ont été traitées avec chaque dose du médicament comparé au placebo. C’est une bonne nouvelle car d’autres essais de réduction de la huntingtine ont en fait vu des pics ou des niveaux augmentés de NfL. Cependant, les données sont assez variables, et ne viennent que d’une courte durée de traitement, donc il n’est pas encore clair à quel point cette diminution est significative jusqu’à ce que plus de personnes soient traitées plus longtemps.
Mises à jour d’uniQure
Les essais HD-Gene-TRX jusqu’à présent
Étant donné la nouveauté de la thérapie génique pour la MH, les essais cliniques actuels d’AMT-130 sont dans les premières étapes et sont concentrés sur l’assurance de la sécurité. À travers plusieurs petits essais aux États-Unis et en Europe, seulement environ 40 personnes avec des symptômes précoces de MH ont subi la chirurgie, jusqu’à 26 aux États-Unis et 15 en Europe.
Une dose faible et une dose élevée d’AMT-130 sont testées dans cet essai. Quelques-unes de celles-ci étaient des chirurgies « factices », sans médicament livré, comme groupe de comparaison. Les participants sont très soigneusement surveillés pendant quelques semaines après la chirurgie, puis suivis de près pendant un an avec des visites moins fréquentes jusqu’à 5 ans. Ils vont aux visites d’étude et complètent des analyses de sang, des examens neurologiques, et des évaluations de leur MH, comme des tests de réflexion et de mouvement.
En juin 2022 dernier, uniQure a partagé quelques données précoces de la première cohorte de dix personnes dans le groupe à faible dose – ils n’ont pas observé de problèmes de sécurité majeurs, et les niveaux de huntingtine, bien que seulement mesurables dans un très petit groupe, tendaient vers le bas.
Puis, en août, quelques effets secondaires neurologiques dangereux ont été rapportés suite à 3 des chirurgies à dose élevée, menant à une courte pause. Ceux-ci ont été résolus pour tous les participants, de sorte qu’en novembre, de nouvelles chirurgies pouvaient à nouveau avancer avec une surveillance supplémentaire en place.
Ce que nous avons appris aujourd’hui sur AMT-130
Depuis novembre dernier, nous attendions plus de données d’uniQure sur l’essai en cours d’AMT-130, attendues en juin. Cette publication implique deux ans de données de la première cohorte à faible dose de dix, et un an de données de la deuxième cohorte à dose élevée de seize participants américains.
La bonne nouvelle d’uniQure est que le pic de NfL qui se produit après la chirurgie pour livrer le médicament semble revenir près de la ligne de base vers environ 18 mois et aucune augmentation supplémentaire n’est observée. Le changement dans les niveaux de NfL comparé aux contrôles à long terme n’est pas vraiment clair pour l’instant cependant. Aucun changement significatif n’a été observé dans le volume cérébral total non plus, ce qui est positif.
En termes de symptômes, uniQure a rapporté plusieurs mesures faites chez les patients traités. Cela inclut un ensemble d’évaluations qui prend en compte de nombreux aspects du mouvement d’une personne, appelé le score moteur total. Comparé à la trajectoire attendue de ces changements dans les mouvements, les patients traités avec AMT-130 semblaient aller un peu mieux sur 18 mois.
Une mesure appelée capacité fonctionnelle totale englobe comment les gens vont dans leurs tâches de la vie quotidienne. Les patients traités avec AMT-130 semblaient montrer une stabilisation de cette mesure, qui inclut des jalons comme le travail continu, la capacité de faire les finances du ménage, etc. En cohérence avec cela, les tests formels de la capacité des gens à penser de manière flexible semblaient aussi se stabiliser, comparé à la trajectoire attendue pour les patients MH.
Cependant, certaines des données partagées par uniQure sont un peu confuses à comprendre. Quand ils ont regardé les niveaux de huntingtine dans le liquide spinal, ceux-ci étaient diminués dans la cohorte à faible dose mais augmentés dans la cohorte à dose élevée en regardant les moyennes de cohorte. Cela pourrait être dû à un ensemble de données très bruyant à travers juste un petit nombre de participants, ou peut-être quelque problème technique avec les mesures de niveau de huntingtine, mais cela n’est pas encore connu.
« Les patients traités avec AMT-130 semblaient montrer une certaine stabilisation dans la capacité fonctionnelle totale »
Il vaut la peine de se rappeler qu’avec AMT-130, en particulier, qu’une prudence extrême est requise, et nous dans le domaine naviguons sur une division délicate. D’un côté, nous voulons avoir de plus grands nombres de personnes traitées avec AMT-130 pour que nous puissions voir des changements robustes dans les mesures faites sur les sujets. Mais rappelle-toi, c’est une thérapie génique très nouvelle avec un virus qui ne peut pas être arrêté ! Et donc uniQure et les régulateurs doivent marcher sur une corde raide entre inscrire assez de personnes pour générer des données robustes et la sécurité des patients.
Le résultat final et ce qui suit
Suite à de nombreux résultats d’essais décevants d’autres entreprises testant des thérapies de réduction de la huntingtine en clinique, c’est encourageant de voir des progrès de deux approches différentes.
Les données présentées par PTC sont largement encourageantes et montrent que le médicament semble fonctionner pour réduire les niveaux de huntingtine, comme prévu, avec des effets secondaires minimaux. Il est important de noter que cet essai est actuellement très petit – des données d’un total de seulement 22 personnes ont été rapportées dans cette mise à jour particulière. Comment ces découvertes pourraient changer dans une étude avec une cohorte plus large reste à voir. Nous ne savons pas encore non plus si la réduction de huntingtine observée mènera à un arrêt ou ralentissement des symptômes chez les personnes avec la MH. PTC a déclaré dans cette mise à jour qu’ils utiliseront les données présentées dans cette mise à jour pour argumenter auprès de la FDA pour que l’inscription à l’essai soit recommencée dans les sites américains où elle était précédemment mise en pause. Ils continueront aussi maintenant l’inscription dans leurs sites européens.
Bien que les données d’uniQure ne soient pas nécessairement décourageantes, elles ne sont franchement pas claires non plus. C’est souvent le cas avec de petits essais où la variabilité est élevée entre les participants, donc essayer de déterminer si un médicament a un effet désiré peut être difficile. uniQure prévoit de continuer le recrutement de leur essai aux États-Unis et en Europe, le premier desquels étudiera aussi le traitement d’AMT-130 et de stéroïdes en même temps, pour espérablement réduire certains des effets secondaires qu’ils ont vus avec ce médicament.
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